前庭性偏头痛发病机制的基因学研究进展

孙素芬 司楠楠 索利敏

山西医科大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科

前庭性偏头痛（Vestibular Migraine，VM）是一种反复发作性的眩晕疾病，眩晕发作时可能出现自发性眩晕、头部运动引发的头晕伴眼震和恶心、视觉引发的眩晕及视物模糊等临床表现，同时多伴有头痛、畏光畏声、视觉先兆等偏头痛性症状，既往多有偏头痛病史。前庭症状和偏头痛症状常不同步，头痛症状可出现在眩晕症状发作前、发作中或发作后，因此，准确诊断VM对减少误诊、漏诊至关重要。

1 历史与流行病学

偏头痛与眩晕是临床的常见症状，两者共存并非偶然，眩晕患者中偏头痛的发生率很高[1,2]，偏头痛患者也经常伴有眩晕症状。1873年，Living提出了偏头痛与头晕的相关性[3]。随着研究的发展与深入，这些反复眩晕伴偏头痛的患者曾被诊断为偏头痛关联性眩晕[4]、偏头痛相关性眩晕/头晕[5-7]、良性复发性眩晕[8]、偏头痛性眩晕[2]等。1999年，Diet⁃erich和Brandt[9]首次提出使用“前庭性偏头痛（VM）”这一术语作为此类患者的诊断。2012年，国际Barany学会和国际头痛学会的偏头痛分类小组委员会对Dieterich提出的诊断标准进行修订并共同制定了VM诊断标准，并于2013年出版在国际头痛疾病分类第3版的附录中[10]。

最新前庭性偏头痛诊断标准：(1)出现5次前庭症状持续5 min到72 h。(2)有或无先兆偏头痛病史(按照ICHD诊断标准)。(3)至少有50%的前庭症状和1个或多个偏头痛特点：①头痛为一侧、搏动性，中、重度发作；②恐声、恐光；③视觉先兆。(4)不符合其他前庭疾病或偏头痛标准。很可能前庭性偏头痛：(1)出现5次前庭症状持续5 min至72 h。(2)符合前庭性偏头痛诊断标准中的(2)或(3)。(3)不符合其他前庭疾病或头痛标准。

偏头痛终生患病率为16%，眩晕终生患病率为7．8%，两者共病率为3．2%，远高于目前认知的1%的偶然共病率[11]。VM可发生于任何年龄，中年为发病高峰，以女性多见，男:女约为 1:2．57[12]。Muel⁃leman等[13]以2079例头晕患者为研究对象进行回顾性队列研究发现，VM占19．3%，为头晕门诊第2大诊断。2016年以神经科门诊首诊患者为研究对象的前瞻性多中心研究表明，明确性VM占偏头痛病例的10．3%，很可能VM占2．5%[14]。以头晕或眩晕为主诉的VM患者，常因相关偏头痛或先兆症状间隔长时间发作，而被孤立性头晕或眩晕等掩盖，影响VM诊治。

2 发病机制

VM的发病机制目前尚未明确，多数学者认为前庭外周和中枢共同参与了VM的发病过程，偏头痛可能作为主导因素，因此提出了多种假说：1皮质扩布抑制学说；2三叉神经血管学说；3离子通道与遗传学学说；4中枢信号整合异常。以上四种假说并非单独作用，而是相互关联、交叉，遗传学假说在其中起重要作用。

2.1皮质扩布抑制学说

皮层扩布抑制是多个神经元和胶质细胞的去极化，伴随神经电活动在一段时间内的抑制，目前认为是偏头痛先兆的假设机制[15]。大脑皮质受各种因素刺激后，抑制性皮质电活动由刺激部位向周围扩散，到达特定部位即出现神经症状和体征。同理，当抑制性皮质电活动扩散至前庭相关皮质使其受到抑制，从而影响前庭信号的加工处理，出现前庭症状。

2.2三叉神经血管学说

该学说以神经、血管、神经递质的综合作用过程解释VM的发病过程。当三叉神经节及其纤维受刺激后，激活肥大细胞释放血管活性、炎性反应及神经致敏递质。这些活性物质作用于血管壁，可引起血管扩张，还可使血管通透性增加，血浆蛋白渗出，产生无菌性炎症，并刺激痛觉纤维传入中枢，出现VM。最近研究证明[16]，前庭通路中的5-羟色胺也可引起偏头痛的相关症状。相关研究通过识别并定位5-羟色胺受体，研究5-羟色胺在前庭性偏头痛发病过程中的作用。

2.3离子通道学说与遗传学学说

离子通道异常是发作性共济失调、家族性偏瘫性偏头痛等许多发作性疾病的病因[17]。目前研究证实，家族性偏瘫性偏头痛与常染色体19p13上的CACNA1A基因、lq23上的ATPlA2基因、2q24上的SCNlA基因突变相关，这些基因编码神经元离子通道跨膜组件，影响钠、钾、钙等离子通道，从而影响神经元的活性。

2.4中枢信号整合异常

大脑皮层区能够对多种感觉信号进行整合调制，前庭信号通路和疼痛信号、视觉、本体觉等信号通路整合异常可能出现VM。MRI研究前庭与痛觉通路信号存在交互，其中丘脑作为最为重要的感觉整合中枢，在VM患者中激活增加[18]。

3 前庭性偏头痛相关基因

前庭性偏头痛有家族聚集倾向，但作为一种新近才有明确诊断标准的疾病，目前相关研究较少。大规模的家系研究目前还很少见，但随着全基因组测序技术的不断改进，对具有遗传倾向的疾病提供了新的思路和方向。

3.1 染色体5q35相关位点

Bahmad等[19]观察了有VM家族病史的4代23名家庭成员，其中有10人在35岁后开始出现偏头痛性眩晕。偏头痛通常出现在眩晕发作之前15到20年。12年纵向听力研究显示，稳定的高频感音神经性听力损失与老年性聋相一致，未发现低频或波动性听力损失。前庭检查和影像学研究的结果并不显著。遗传分析在染色体5q35上定位了一个包含疾病基因的12．0MB区间，位于rs 244895和D5S2073之间，认为VM是一种常染色体显性遗传病。这是首次报道的VM位点。但该基因是否引起疾病还需要在其他家系进一步验证。

3.2 CACNA1A基因与ATPlA2基因

199 6 年，Ophoff等[20]在家族性偏瘫型偏头痛(Familial Hemiplegic Migraine，FHM)家系中鉴定出编码P／Q型钙通道的CACNAlA基因突变，该基因定位于19p13(FHMl)；继而De Fusco等[21]于2003年在FHM家系中发现了1 q23位点上编码Na+／K+ATP酶α2亚基的ATPlA2基因突变(FHM2)，该基因的发现意味着偏头痛的遗传学研究取得了突破性进展。

家族性偏瘫型偏头痛(Familial Hemiplegic Mi⁃graine，FHM)是有先兆偏头痛(Migraine with Aura，MA)的一种亚型，是少见的呈常染色体显性遗传的疾病，FHM的特征是突然出现短暂的偏瘫随后出现偏头痛样头痛，可分为单纯性FHM和伴有持久性小脑症状的FHM。精神因素是最常见的触发因素，其次是轻微头部外伤。据国外文献报道，根据基因突变的不同可分为FHMl、FHM2及FHM3 3种类 型[22]。FHMl、FHM2、FHM3 分 别 与 常 染 色 体19p13上的CACNA1A基因、lq23上的ATPlA2基因、2q24上的SCNlA基因突变相关，到目前为止，在FHM已确定了两个突变基因：CACNA1A和ATP1A2，这些基因编码神经元离子通道跨膜组件。前庭性偏头痛包括前庭症状与偏头痛症状，与FHM具有相似性，并且是近年来明确其诊断标准并发展起来的新研究领域，可能与FHM之间存在交叉，其遗传变异的基因位点可能与VM相关。

国外研究[23]证实，CACNAlA基因位于染色体19p13，300 kb大小，包含47个外显子，长度不等，编码神经元电压门控钙离子通道Cav2．1上的孔道形成α1A亚基，是脑特异性P/Q型钙通道的主要亚单位，主要表达于小脑和脑干神经元及神经肌接头的突触前膜，通过与其他受体、调控蛋白及神经递质相互作用发挥调控功能[24]。

CACNAlA是FHM第一个明确的基因，大约50%FHM中存在脑特异性P/Q型钙通道CACNAlA基因突变，伴随小脑症状的FHM家族均与CAC⁃NAlA基因相关[25-26]。目前已知与疾病相关的CACNAlA基因突变类型包括错义突变、截断突变及CAG重复延伸，经鉴定出来的FHM相关CAC⁃NAlA基因的15种突变均为错义突变，一些导致单纯的FHM，另一些则伴有小脑症状[27]。其中，最常见的突变是T666M型基因突变，在666位残基上，蛋氨酸代替苏氨酸。

国内的一项研究[28]提出：在一个FHM合并共济失调家系的24个家庭成员中，3人诊断FHM，4人表现为共济失调，基因测序结果显示CACNAlA基因上的第1748号由G变为A，导致第583号氨基酸由精氨酸变为谷氨酰胺，符合国外研究报道R583Q突变[29]。该突变导致Cav2．1通道门控特性的改变，增加了神经末梢Ca2+的内流和兴奋性神经递质谷氨酸的释放，从而增加了神经元的兴奋性并降低皮层扩布抑制阈值，继而参与疾病发生。

ATPlA2基因位于1q23，编码Na+／K+-ATP酶α 2亚单位，长约25 kb，含23个外显子，主要表达在骨骼肌、心脏和脑内，特别是在神经元和星形胶质细胞中高度表达[30]。基因突变导致Na+／K+-ATP酶系统功能出现异常，破坏了K+细胞内外浓度梯度，破坏了谷氨酸清除过程，从而导致症状出现。Marconi等[31]在研究2个意大利家系时将FHM2基因定位于1q23上0．9 Mb大小的D1S2635与CASQl-SNP之间，且家系所有成员拥有相同的单体型。最近，De Fusco等[21]在2个FHM2家系中分别检测出P型Na+／K+-ATP酶ATPlA2基因L764P和W887R点突变，这2个突变位于Na+／K+-ATP酶的保守区，而在对照组内不表达。

与FHMl相比，FHM2的表现型相对复杂。迄今为止，已知的25种ATPlA2基因突变绝大部分为错义突变。Pdarnt等[32]对法国26个FHM家系进行了研究，在11个家系中发现6个错义突变和2个缺失突变，这些突变分布散乱，提示AIPIA2基因的突变谱范围较大。

3.3 SCN1A基因

偏头痛和癫痫都可能是由皮层神经元过度兴奋引起的，癫痫为神经元同步放电，偏头痛与皮层扩散性抑制（CSD）相关，具有相似的生理基础[33]，前庭性偏头痛也与皮层扩散性抑制（CSD）相关，因此VM与癫痫之间也可能相关。Baulac和Moulard于1999年将SCN1A定位于染色体2q24．3，含有26个外显子，全长91480bp，编码电压门控钠离子通道α1亚单位(NaV1．1)，是人类癫痫最常见的突变基因。SCNIA基因大约有900多种不同的突变[34]，导致癫痫表型异质性，临床表现多样化，轻者表现为热性惊厥，重者表现为婴儿严重肌阵挛性癫痫。

Meng等[35]对1157例癫痫相关SCN1A突变进行系统回顾及分析，建立了电压门控钠通道功能改变的数据库，其中最常见的突变类型是错义突变，占所有突变病例的46．1%，其次是移码突变；癫痫临床表现的严重程度与SCN1A基因的突变类型有关，全面性癫痫伴热性惊厥附加症主要以错义突变为主，表型较温和，Dravet综合征约有一半为截断突变，症状较重。

3.4其他相关基因

近年来陆续有学者提出KCNB2、CACNB2等基因可能与前庭耳蜗症状相关，推测VM更可能是涉及多种离子通道基因缺陷的多基因异质性疾病。Antzelevich等[36]发现CACNB2基因突变导致钙离子通道主要功能丧失，进而影响钙离子通道活性改变，引起血压的变化。人CACNB2基因位于染色体10pl2，共有20个外显子，约400kb大小，有4个不同的转录起始位点，通过选择性剪切，总共转录1O多种转录体。其基因的多态性影响血压波动，可能通过影响血管从而引起前庭症状，其机制有待进一步研究。

总之，VM的相关致病基因在5q35上rs 244895和D5S2073之间，也可能是常染色体19p13上的CACNA1A基因、lq23上的ATPlA2基因、2q24上的SCNlA基因、10pl2的CACNB2基因等等，还有一些未知的致病基因等待发现，这些都为VM的研究发展提供依据及研究方向。

4 展望

前庭性偏头痛作为目前发展较快、研究较新的研究领域，还有许多方面的内容需要进一步研究，基因学研究可以突破目前实验室研究面临的难以建模的困境，从遗传学方面进行解读。对于现有已知基因，仍有一些问题需要更深层次的研究：1．已知基因与VM之间的联系仍需要大量调查研究与实验室证据证实；2．建立基因突变动物模型，进一步阐明VM的发病机制及与其他相关疾病的关系；3．解释基因突变引起机体功能异常出现多种不同症状，如头痛、昏迷、偏瘫、共济失调、癫痫、精神发育迟缓等；4．能否通过现有药物（抗偏头痛或共济失调等）对基因突变导致的异常进行调控，或者通过调控递质的数量及活性，改变离子浓度梯度等手段改变基因作用的过程，从而控制VM症状？以上问题尚需进一步调查研究数据验证及建立动物模型进行更深一步的研究。

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