良性阵发性位置性眩晕与骨代谢的相关性研究

毕竞韬 刘博

首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻喉头颈外科中心

北京市耳鼻咽喉科研究所

耳鼻喉科重点实验室（教育部）

良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal po⁃sitional vertigo,BPPV），俗称“耳石症”，是一种常见的外周性眩晕疾病。自1897年Adler首次提及此病后的一百多年里，学者们一直对其发病机制和病因进行研究。Schuknecht在1969年提出了“嵴帽结石症”理论，Hall在1979年提出了“管石症”理论，认为是椭圆囊斑处的耳石脱落进入半规管或粘附于壶腹嵴嵴帽处引发症状。由此BPPV的发病机制已基本得到公认，但是仍有许多问题未明确解答，例如耳石为什么会脱落？耳石代谢受哪些因素的影响？如何预防耳石脱落？等等。弄清楚这些问题，将会有可能使人们从源头上干预BPPV的发生。由于耳石与骨具有相似的成份及生理，因此近十几年来逐渐有学者研究BPPV与骨代谢的关系。如果二者的相关性得到证实，将有助于探寻BPPV的病因及扩大临床预防和治疗手段。本文通过复习文献，对这些国内外研究进行归类总结并综述，分析目前的研究现状以及进一步的研究方向。

1 BPPV的发生与骨代谢相关指标的研究

1.1 骨密度

骨密度全称骨矿物质密度，是衡量骨强度的一个重要指标。目前国际上使用最多的是腰椎或股骨颈近端双能X线吸收法，根据测得的T值定义骨密度情况。T值≥-1为正常骨密度；-2．5＜T值＜-1为低骨密度或骨量减少；T值≤-2．5诊断为骨质疏松。骨密度可以方便准确的反映骨代谢情况，是BPPV与骨代谢相关性研究中的主要指标。Vibert等[1]测量32名50-85岁女性BPPV患者的骨密度，发现75%（24例）的患者存在骨量减少或骨质疏松。将BPPV患者与83名健康女性按年龄分亚组比较T值，结果显示所有年龄组患者的T值均显著低于健康对照组，提示BPPV患者存在骨代谢异常。Jeong等[2]对韩国209名男/女性BPPV患者行骨密度检测，并将其与无眩晕病史的对照组进行比较，发现无论男女，BPPV患者的骨量减少及骨质疏松发病率均高于对照组。在对年龄，性别，酒精，吸烟和高磷血症等因素进行调整后行多因素Logistic回归分析显示，仅骨量减少/骨质疏松与BPPV的发生风险增加相关。国内的一项研究中，对88名BP⁃PV患者与76名健康对照者行超声骨密度检测，结果显示BPPV患者发生骨密度下降（即骨量减少和骨质疏松）的比例（69．32%）显著高于健康对照组（25%）；且男性、绝经前女性和绝经后女性的骨密度T值均明显低于对照组[3]。以上这些研究均显示BPPV的发生与骨密度减低存在相关性，但也有研究得出相反的结果。2013年日本的一项研究中，61名50岁以上原发性BPPV女性患者的平均骨密度值相当于正常值的下限，与健康人群相比并无统计学差异[4]。目前BPPV与骨密度的相关性仍不明确，2014年的一项系统评价对其进行分析，纳入7项符合要求的独立研究，共1631例BPPV患者和402例健康对照者。分析结果认为虽然现有研究表明BPPV与骨密度减低之间可能存在关联，但支持该结论的证据较弱。其原因包括研究的证据级别不高（没有随机对照试验）；缺少长期的流行病学研究；大多数研究对象为女性，尤其是年长女性，而BPPV也可以发生于男性和其他年龄段。因此还需要进行进一步的研究以明确二者之间的关系[5]。

1.2骨转换生物标志物

成人的骨骼持续进行着骨转换，破骨细胞导致溶骨，成骨细胞合成新骨，生理条件下二者保持平衡。一些血清生物标志物反映了骨转换的过程，是衡量骨代谢的重要指标。骨转换生物标志物包括骨形成标志物如血清碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素、Ⅰ型原胶原分子N端前肽（P1NP）、Ⅰ型原胶原分子C端前肽（P1CP）等；骨吸收标志物包括血清抗酒石酸碱性磷酸酶（TRAP）、尿强脯氨酸（HYP）、尿钙/肌酐、尿胶原脱氧吡啶啉（u-DPD）、胶原吡啶诺啉胶原（PYR）、胶原交联氨基末端肽（NTX）及胶原交联羧基末端肽（CTX）等。最近一项在韩国进行的回顾性研究中[6]，对5年内132名绝经后BPPV患者和对照组52名无眩晕史的绝经后骨质疏松患者行骨密度和骨转换标志物分析，包括CTX、骨钙素、ALP和u-DPD等。结果显示骨密度减低的BPPV患者，其血清骨钙素和u-DPD较骨密度正常的BPPV患者以及对照组高。这意味着患有BPPV的骨质疏松患者存在更高的骨吸收率。美国学者Parham的团队对绝经后女性进行了多项BPPV与骨转换标志物之间相关性的研究。他们发现BPPV患者的血清P1NP水平较骨量减少/骨质疏松患者更高，且P1NP和sNTX的变化似乎比年龄、骨密度，钙离子和维生素D等因素更加敏感，这提示BPPV与骨转换标志物之间可能存在相关性[7]。在另一项研究中，他们发现BPPV患者的外周血otolin-1含量较健康对照者明显增高[8]。otolin-1是一种在耳石内起连接作用的蛋白，当耳石变性碎裂后，该蛋白可以穿过内耳迷路进入外周血。由于oto⁃lin-1只在内耳尤其是前庭囊斑处表达[9]，因此他们认为otolin-1有望成为评价内耳疾病尤其是BPPV的生物标志物。但在比较BPPV患者的oto⁃lin-1与P1NP和sNTX的相关性后发现，其相关性无统计学意义[10]。由此可见，骨转换生物标志物在评价BPPV与骨代谢关系中的作用尚不明确。目前这类研究很少，且已有研究大多样本量不足，研究对象也限定为绝经后妇女，因此还需要进一步的深入研究。

2 BPPV 与骨代谢影响因素的相关性研究

2.1雌激素缺乏

雌激素缺乏会影响正常骨代谢，是绝经后妇女发生骨质疏松的最主要原因。绝经期间的妇女会经历一个短暂加速的骨质流失阶段，5-6年内可损失10-20%的骨量。其机制可能是由于雌激素水平的下降导致破骨细胞产生的核因子κβ受体激动剂增加，诱导破骨细胞活化加快骨吸收进程[11]。此外雌激素缺乏还会继发甲状旁腺功能亢进，进而导致骨钙代谢紊乱。BPPV与雌激素缺乏的相关性研究亦有报道。王淑芳等[12]对比70例围绝经期女性BPPV患者和30例围绝经期健康成年女性的性激素六项指标后发现，围绝经期女性BPPV患者的雌二醇和孕酮水平明显下降。有动物实验也支持雌激素水平下降对耳石的影响。Vibert[13]等切处成年雌鼠的卵巢后观察耳石形态并与假手术组进行比较，发现手术组雌鼠的耳石密度减低，异常形态增多。有学者提出两种可能的机制来解释雌激素缺乏与BPPV的关系：雌激素通过内耳的雌激素受体发挥作用，其水平下降一方面破坏耳石的内部结构以及其与胶质膜的连接导致耳石碎裂及脱落；另一方面使内淋巴液中游离钙浓度的增加，从而影响脱落耳石碎片的再吸收并最终引发BPPV[14]。

2.2老龄

老龄对骨代谢的影响主要源于两个方面，一是导致成骨细胞活性减弱，新骨矿化能力降低，骨重塑减缓；另一方面随着年龄的增加，消化吸收功能逐渐下降，体内各种代谢功能紊乱，容易造成机体缺钙从而影响骨代谢[15]。流行病学调查显示，老龄与BPPV可能也存在相关性。BPPV通常40岁以后高发，且发病率随年龄增长呈逐渐上升趋势[16]。老龄对耳石的影响可能是多方面的。Jang等[17]在电子显微镜下观察不同年龄组（1周，6月，23月）雄性大鼠的耳石形态，发现老年组大鼠表现出的耳石变性度最大，认为这可能是因为衰老导致耳石有机纤维的连接功能减弱或丧失。Walther等[18]观察5例47-63岁因听神经瘤行乳突切除术的患者颞骨标本，发现其耳石均出现不同程度的形态学改变，包括表面粗糙化和裂缝，以及碎裂和崩解。他们认为这反映出年龄增长引起的耳石退行性病变。国内的一项动物实验中发现，小鼠内耳雌激素受体的表达会随着年龄的增长而逐渐减少[19]。这提示除直接作用外，老龄也可能通过降低内耳雌激素水平间接影响耳石代谢，并进一步导致BPPV的发生。

2.3维生素D缺乏

维生素D是维生素D原经紫外线照射转化形成的类固醇衍生物，可促进人体对钙、磷的吸收，在骨代谢中发挥重要的作用。一些学者[20,21]观察到BPPV的发生呈现季节性，即冬季的发病率明显高于其他季节。冬季光照不足且户外活动减少，这会影响人体内活性维生素D的合成。因此认为这一现象提示BPPV与维生素D缺乏可能存在相关性。Jeong等[22]比较100例BPPV患者及192例居住于同一社区无眩晕史健康对照者的血清维生素D水平，结果显示BPPV组维生素D水平较对照组明显降低。Kahraman等[23]对BPPV患者进行的一项前瞻性研究中发现，血清维生素D水平严重缺乏（小于20ng/ml）的患者比例在BPPV发作期为93．5%，而非发作期为38．7%，存在显著差异。他们认为不论骨密度是否正常，维生素D缺乏都是BPPV发生的风险因素。维生素D对内耳的作用机制尚不明确，可能是通过内耳的维生素D受体（VDR）上调上皮Ca2+转运通道的活性，并维持内淋巴的钙离子环境，从而促进耳石矿化[24]。但目前也有研究结果显示维生素D缺乏与BPPV无关[7]。二者之间的相关性尚无统一定论。

3 BPPV再发与骨代谢的相关性研究

BPPV有自限性且耳石复位效果良好，但部分患者容易再发。有观点认为，运动及活动量减少是BPPV再发的原因之一。部分患者，尤其是骨质疏松症者由于活动减少，脱落的耳石容易在半规管聚集[25]。即使行手法复位，耳石累积到一定程度会再次引发眩晕[26]。BPPV再发与骨代谢的相关性研究亦有报道。Yamanaka等[4]检测61名绝经后原发性BPPV患者的骨密度，并在耳石复位后随访1年观察其再发情况。结果显示BPPV再发患者的平均骨密度显著低于无再发患者；骨量减少和骨质疏松患者的BPPV再发率均显著高于骨密度正常的患者；且再发的频率随着骨密度T值的下降而增加，骨质疏松患者发生2次以上再发的比例高于骨量减少患者。该研究结果提示骨密度减低是BPPV再发的风险因素。但在Kim等[27]进行的一项回顾性研究中，对45名接受骨密度测量的原发性BPPV患者进行分析，发现BPPV再发患者与非再发患者的骨密度并无明显差异，这与Talaat等[28]进行的一项研究结果一致。值得注意的是在Talaat的这项研究中，虽然BPPV再发与骨密度没有显示出相关性，但与极低水平的维生素D相关。而亦有研究认为BPPV再发与维生素D无关[22]。由此可见BPPV再发是否与骨代谢异常相关还存在很大争议。

目前公认耳石复位是治疗BPPV的首选方法，但尚无明确有效的手段用于预防其发生或再发。有观点认为基于BPPV与骨代谢之间可能存在的相关性，可以尝试将纠正骨代谢异常的治疗用于BPPV患者。Mikulec等[29]对260名伴或不伴有BP⁃PV的骨质疏松绝经后女性进行回顾性研究，分析BPPV发生与治疗骨质疏松的相关性。结果显示二者间存在负相关，在51-69岁的女性尤其明显，由此认为针对骨质疏松的药物治疗可能会对BPPV起预防作用。Büki等[30]的一项研究中，所有18名BPPV患者在补充维生素D后，随访8个月以上均无再发。他们认为虽然该研究中的样本量较小且不排除巧合的可能，但考虑到维生素D的种种益处，仍建议BPPV患者补充维生素D。此外还有学者提出可以将治疗骨质疏松的常用药物双磷酸盐用于BPPV患者[1]。需要注意的是，虽然目前已有一些相关的研究和实践，但尚无指南或共识明确推荐将纠正骨代谢异常的药物用于BPPV的预防或治疗，其有效性有待进一步观察和评估。

综上所述，目前学界已进行了一些BPPV与骨代谢的相关性研究，但尚未形成明确的结论。尤其在BPPV与骨转换标志物的关系，BPPV再发与骨代谢的相关性以及纠正骨代谢异常在BPPV预防和治疗的应用等方面还存在很大争议。目前在世界范围内，美国、韩国研究较多，我国相对较少，应当在国内开展更加全面深入的研究。

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