胰腺星状细胞在胰腺导管腺癌中的作用

崔立华，李彩霞，卓玉珍，崔乃强，张淑坤

胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）分布于胰腺小叶间，只占胰腺组织的4%～7%[1]。胰腺导管腺癌是恶性度很高的癌症，当发生胰腺癌时，PSCs激活、增殖、构成肿瘤微环境的重要组分，并通过多种途径影响癌细胞的增殖、浸润、迁移，影响肿瘤的发展。本文总结了近年来PSCs在PDAC中所起作用的研究进展。

1 PSCs的发现和分型

1.1 PSCs发现 1982年，Watari等[1]首次在鼠的胰腺组织中发现了贮存维生素A的细胞。1998年，Apte等[2]应用密度梯度离心法分离出大鼠静息PSCs。Bachem等[3]通过组织块法分离出激活PSCs。2004年，永生化大鼠PSCs细胞系的建立使PSCs的研究有了快速的发展[4]。

1.2 PSCs分型及特点 PSCs分为静息态和激活态两种类型[1]。在生理条件下，PSCs几乎静止呈现静息态的表型。细胞内富含类维生素A脂滴，并且表达结蛋白和胶质纤维酸性蛋白。在炎症、损伤等条件下，静息态PSCs转化成激活态的PSCs，细胞内的脂滴消失，大量表达平滑肌激动蛋白α（α-smooth muscle actin,α-SMA）转化成肌纤维样细胞。活化的PSCs大量表达、分泌胶原蛋白以及纤连蛋白，导致细胞外基质大量沉积。

2 PSCs在胰腺导管腺癌中的作用

2.1 促进癌细胞增殖和生长 有研究表明，由PSCs及其分泌物产物构成的纤维化基质，可能达到肿瘤质量的80%[5]。癌细胞和PSCs之间存在复杂的相互作用网络，癌细胞分泌血小板源性生长因子、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）等因子，促进PSCs从静息态向激活态转变，使激活态PSCs迅速增殖并分泌多种细胞因子，例如TGF-β、FGF、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、核因子E2相关因子2和β-半乳糖苷结合蛋白（galectin-1）等因子，这些细胞因子反过来作用于癌细胞，促进癌细胞分裂增殖，促使肿瘤体积增大[6-7]。在裸鼠实验中，同时接种人胰腺癌细胞和PSCs混合物与单纯接种人胰腺癌细胞相比，肿瘤生长更快，肿瘤体积更大[8]。

2.2 PSCs促进癌细胞浸润和转移 （1）PSCs分泌多种细胞因子促进癌细胞浸润和转移。基质金属蛋白酶2（matrix metalloprotein 2，MMP-2）是一种介导基质蛋白降解的酶。研究发现，PSCs能够分泌MMP-2，使肿瘤基质微环境进一步重塑，促进癌细胞侵袭[9]。在缺氧条件下，PSCs分泌CTGF提高了肿瘤细胞的浸润能力，敲除CTGF能够减少癌细胞的浸润。在缺氧条件下，与PSCs共培养或采用PSCs条件培养基进行培养的癌细胞较在常规条件更易发生浸润[10]。最近的研究表明，PSCs产生成骨细胞特异性因子2（periostin），能通过表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-Akt和 EGFR-细 胞 外 信号调节的激酶-c-Myc途径促进癌细胞转移。肿瘤组织大量表达periostin与预后不良有关[11]。此外，PSCs产生的肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）诱导癌细胞增殖和迁移[12]。小鼠胰腺原位接种纯胰腺癌细胞或胰腺癌细胞-PSCs混合物后，给予HGF中和抗体进行治疗，在抑制癌细胞转移方面能取得优于吉西他滨的疗效。（2）PSCs诱导癌细胞上皮间质转化。癌细胞与PSCs共培养，上皮细胞标志蛋白－上皮细胞钙黏蛋白和膜相关的β连环素表达减少，而间质细胞标志蛋白Vimentin和Snail蛋白表达增多[13]。最近的研究还发现，PSCs分泌的galectin-1通过激活NF-κB通路促进PDAC的上皮-间质转化[14]。PSCs还可以通过IL-6/STAT3信号通路促进PDAC上皮-间质转化[15]。（3）PSCs伴随癌细胞转移。在原位肿瘤异种移植的研究中发现，将包含男性来源的PSCs和女性来源的胰腺癌细胞移植到雌性小鼠的胰腺中，通过Y染色体作为PSCs的标记，通过荧光原位杂交技术检测PSCs的存在。不但胰腺中发现了PSCs的存在，还在转移灶肝脏，肠系膜和横膈膜发现了PSCs的存在[16]。

2.3 PSCs促使癌细胞产生对化疗、放疗的拮抗 （1）PSCs分泌细胞因子促使癌细胞产生对化疗的拮抗，PSCs分泌大量的胶原纤维，这些纤维微环境紧紧围绕在癌细胞周边，抑制血流，炎细胞以及化疗药物的到达[17]。胰腺癌对吉西他滨的拮抗可能是由于核苷转运蛋白（介导细胞摄取吉西他滨）表达减少。富含半胱氨酸血管生成素诱导物（cysteine-rich angiogenin inducer 61，CYR61）负向调节核苷转运蛋白。在癌细胞与PSCs共培养条件下，PSCs能够分泌CYR61，从而导致了癌细胞对化疗的拮抗[18]。在体内、体外实验表明PSCs分泌的periostin与吉西他滨拮抗相关，沉默periostin能够逆转化疗耐药[19]。（2）PSCs能稳定肿瘤干细胞。肿瘤干细胞在肿瘤的存活、增殖、转移和复发中发挥着重要作用，是导致化疗不敏感的重要原因。而PSCs能够促进肿瘤干细胞相关因子nestin、ABCG2和LIN28的表达，这些因子可能有利于保持肿瘤干细胞的稳定性，降低癌细胞对化疗的敏感性[20]。（3）PSCs使癌细胞产生放射防护。研究显示，PSCs通过β1整合素途径使癌细胞产生放射防护。与包含PSCs的肿瘤相比，无PSCs的肿瘤对放射治疗有反应，治疗后增长延迟，体积减少[21]。

2.4 PSCs为癌细胞提供营养 最近的一项研究表明，PSCs分泌的非必须氨基酸是PDAC代谢所必须的[22]。在葡糖糖和谷氨酰胺能源短缺的PDAC细胞，丙氨酸能为三羧酸循环提供碳源。有趣的是，PSCs分泌的丙氨酸依赖于癌细胞导致的PSCs自噬性死亡。

2.5 其他 PSCs除了与癌细胞相互作用，还与肿瘤微环境的的巨噬细胞，脂肪细胞，中性粒细胞等相互作用，促进肿瘤的发展[23-24]。此外，PSCs通过产生促血管生成因子和抗血管生成因子调节胰腺癌血管密度[25]。PSCs作用于神经元，诱导胰腺癌中神经突的生长。PSCs分泌的神经生长因子介导了胰腺疼痛因子P物质的产生[26]。PSCs分泌IL-6、M-CSF，促进外周血单核细胞分化成髓系抑制性细胞，从而抑制T淋巴细胞增殖，发挥免疫抑制的作用[27]。

3 展望

越来越多的研究表明，PSCs在胰腺癌的发生、发展中发挥着重要的作用。PSCs通过分泌多种细胞因子影响癌细胞的增殖、浸润、迁移及治疗抵抗。PSCs除了直接影响癌细胞还通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞、脂肪细胞、上皮细胞等来发挥作用。可见，治疗肿瘤不能单纯考虑癌细胞，还要考虑到癌细胞与间质之间的相互作用。随着研究的不断深入，PSCs可能成为我们治疗胰腺癌新的靶点。