溃疡性结肠炎发病机制及治疗研究进展

弓艳霞，唐艳萍，牛 薇，刘思邈，徐 阳

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)属于炎症性肠病（Inf l ammatory bowel disease，IBD）范畴，其慢性非特异性炎症主要累及直肠及结肠黏膜，临床多表现为腹痛、腹泻及黏液脓血便等[1]。随着其发病率的日益增加、疾病的反复发作和慢性迁延、重症和暴发性病例增多、结肠癌风险的提高，以及治疗UC药物的耐药及毒副作用的出现，UC逐渐成为消化科的疑难病种。临床患者不仅需要对症治疗，更需要针对病因病机的有效治疗。本文从现代医学西医及传统医学中医两部分对UC发病机制综述，同时对临床治疗进展进行进一步的归纳总结。

1 发病机制研究

UC病机尚未明确，目前研究认为：UC以遗传因素为基础，在心理应激及饮食诱发和持续作用下，感染和环境因素可启动肠道免疫和非免疫系统，导致肠道黏膜屏障受损，生物屏障（微生态）改变，免疫屏障紊乱，最终导致肠道慢性非特异性炎症[2]。

1.1 遗传因素 UC具有家族聚集现象。系统家系调查显示UC血缘家族的发病率较高，5%～15%患者血缘家族患有该疾患[3]，而且同卵双生人群显著高于异卵双生人群[3]。UC的发病亦具有种族差异性：白人发病率明显高于黑人，约是其发病率的3倍；犹太人明显高于非犹太人，约是其发病率的3～5倍[4]。UC的发生具有一定遗传易感性，是多个基因共同参与作用的结果。目前基因图谱研究发现多个基因易感区及易感基因与UC相关，相关基因有TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22 、IL-12B 、DLG5、 多药耐药性基因 1( MDR1) 等[5-7]。这些基因及其表达产物参与UC的发生及发展。目前对UC基因治疗的研究重点是基因载体的选择、基因表达的稳定性、基因转导的高效性以及基因治疗的安全性等，目前仍在研究中。

1.2 环境饮食因素 UC的发病具有地区差异性，一般而言，城市高于农村，发达国家高于发展中国家，欧美地区高于亚非地区[8]。流行病学调查提示饮食因素是UC发病率地区差异性的主要原因之一。研究显示，高动物脂肪及蛋奶制品摄入增加UC的患病率，具体机制尚不明确，可能与饮食结构对肠道黏膜、肠道免疫及肠道微环境产生影响相关[9]。尼古丁能够降低肠道通透性，减少前列腺素E2分泌，抑制自然杀伤细胞和中性粒细胞活性等，所以吸烟可能是UC的保护因素[10]。

1.3 感染因素 普遍认为感染是UC发病的启动因子，继发引起肠道免疫反应和炎症反应。但至今没有发现直接或特异性的病原体及感染因子。有研究显示UC可能与细菌（结核分枝杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、大肠杆菌、双链球菌、志贺菌等）、病毒（巨细胞病毒、麻疹病毒、EB病毒）及致病寄生虫等有关，这些微生物及其产生的毒素作用于机体可引起与UC相似的肠道炎症，表明微生物感染是UC的重要病因之一[11]。研究显示抗生素可缓解活动性UC症状[12]。

1.4 黏膜屏障 肠黏膜屏障是机体防御外源侵袭的首道防线。肠道黏膜屏障主要涉及到肠黏膜上皮间的紧密连接及肠道黏液层。紧密连接蛋白，以Occludin蛋白为代表，通过其外环的拉链式结合使细胞旁严密封闭，同时参与紧密连接相关蛋白的信号调节，Occludin蛋白属于机械屏障，其数量和分布决定着黏膜结构的完整性及防御性能[13]。Occludin蛋白缺乏则成纤维细胞不能形成典型的紧密连接，从而肠黏膜屏障功能受损，增加了病源微生物及其产物对肠道黏膜的侵袭，进一步促进UC 发生及发展[14]。肠道黏液层是肠道表面多种粘蛋白构成的肠道的的保护层，包括外黏液层和内黏液层。后者最为重要，主要由杯状细胞分泌的网状MUC2黏蛋白组成，其是一种高度糖基化的糖蛋白，属于化学屏障的一种，起到维持肠道菌群平衡、防御内源性及外源性病原微生物侵袭、保持黏膜完整性的作用。结肠黏液层结构、功能和完整性的破坏，结肠黏膜将受到病原菌刺激，继而产生免疫炎症反应，将导致UC的发生[15]。黏膜保护及修复是UC治疗的方向之一。

1.5 生物屏障 人类肠道微生物以细菌为主，菌株高达1000余种，具有保持结肠黏膜完整性和调节肠道代谢及免疫的作用，是结肠黏膜的生物屏障。有研究指出，IBD患者粪便微生物种类减少，厚壁菌减少为著，肠道菌群总体负荷量减弱，优势菌群的稳定性受损[16]。研究报道UC活动期有害菌如类杆菌和梭状芽孢杆菌显著增多，有益菌株如双歧杆菌及乳酸杆菌明显缺乏，提示肠道菌群的类别与UC的发病及加重相关[17]。更有学者提出，UC患者早期就存在肠道微生态的改变，包括肠道菌群组成比例及其功能的改变，肠道菌群失调是UC发病的始动和持续因素[18]。

肠道菌群失调，有益菌减少，致病菌增多，致病菌分泌肠毒素，能够直接损伤肠上皮细胞，破坏肠黏膜完整性。同时使肠通透性增高，致使病原菌侵袭，诱发一系列炎症及免疫反应。肠黏膜通透性增高还可使肠道细菌及其代谢产物移位，后者进入肠肝循环，进一步损伤肠黏膜屏障。另外，细菌的种类、数量和功能异常，将影响肠上皮细胞能量代谢及免疫调节功能[19]。

1.6 免疫屏障 免疫屏障损害是UC发病的重要因素。正常肠黏膜免疫系统具有抵御致病因子及耐受肠道非致病菌群的作用。肠黏膜屏障受损，肠道内容物等抗原物质刺激肠黏膜，激发肠道免疫系统，产生免疫反应，最终诱发UC[20]。UC免疫涉及细胞免疫及体液免疫。细胞免疫以T细胞为代表，其可导致肠道菌群增值，刺激细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（ILs）等的产生，这些细胞因子在肠道中起促炎作用并可作为黏膜损伤的介质。体液免疫中以免疫球蛋白的作用为主。TNF-α与细胞的凋亡、炎症、代谢、血栓形成等有关，其一方面诱导局部组织产生炎症，另一方面促进其它致炎因子的释放，并与之产生协同作用。临床和实验研究证实TNF-α在UC患者和动物模型中明显增多，且与疾病活动度相关[21]。

代表性的致炎因子包括IL6和IL-8。单核巨噬细胞产生IL-6，刺激B细胞活化、增生及分化，增加免疫球蛋白的合成；同时引起T细胞增生及毒性T细胞反应。研究报道UC患者血清IL-6水平明显升高，并与TNF-α和IL-1相互协同，产生UC特有的炎症反应[22]，而且IL-6水平与UC病情严重度程度及病变范围相关。IL-8由IL-1、IL-6、TNF-α等刺激而产生，对中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞具有趋化作用，可促进中性粒细胞的活化与粘附。活动性UC患者血清和组织中IL-8含量明显升高，并与疾病活动指数相关[23]。

肥大细胞位于肠黏膜固有层，与肠神经及血管相邻，做为抗原感受器，通过神经肽和细胞因子的相互作用，与免疫细胞及神经系统形成精密的调控网络，参与免疫的调节。研究证实肥大细胞和神经细胞相互作用，可能承担着连接免疫和神经机制的桥梁作用，黏膜中的肥大细胞可能是神经-免疫轴和脑-肠轴之间的桥梁[24]。机体免疫系统受抗原刺激，通过兴奋感觉神经末梢及信号传递，诱导免疫球蛋白E抗体产生，抗原与抗体的结合进一步导致肥大细胞的活化及脱颗粒，肥大细胞既有免疫活性，又能分泌如组胺、5-羟色胺、前列腺素和细胞因子等生物活性物质，进而维持肠道正常的生理功能。类胰蛋白酶是肥大细胞活化和脱颗粒的特征性标志，能够趋化炎症细胞，刺激IL-6和IL-8的释放，其在UC患者结肠组织中表达增高。

胃肠道是外周免疫器官，其肠相关淋巴细胞中B细胞在T细胞的调节下大部分形成二聚体免疫球蛋白A，其与上皮细胞的分泌物质相结合成分泌型免疫球蛋白A，二者具有阻止病原体附着、中和毒素、溶解细菌、介导抗体依赖细胞介导的细胞毒等作用，从而抵抗病原微生物、保持消化道上皮完整及维持消化道正常功能。研究发现IBD患者血清免疫球蛋白A及G水平升高，病变肠黏膜分泌型免疫球蛋白A降低及补体复合物沉积，表明免疫球蛋白及补体的激活成分或其组成免疫复合物，作用于机体产生炎症反应[25]。

核因子κB (NF-κB)是一个具有多向性转录调节作用的核蛋白因子，广泛参与多种基因特别是免疫炎症反应相关基因的表达调控，是机体炎症反应的重要因素。NF-κB是前炎症因子基因表达的关键调节因子，能够诱导前炎症细胞的基因表达，而前炎症因子的持续表达是UC病机的关键。动物实验表明UC黏膜NF-κB高表达，且NF-κB与UC病情活动性和疾病严重度相关。

1.7 心理应激 研究表明，心理应激可通过调节神经因素及胃肠激素进而影响肠动力、微生态环境、黏膜屏障等，从而影响UC的发生、发展和转归，其机制涉及到蛋白组学及信号传导通路的变化。临床中应重视UC患者心理治疗，根据心理情绪障碍的不同针对性予以心理及行为干预，将使UC的整体治疗获益良多。

2 中医研究

根据本病的症候特征，UC可以将其归入“泄泻”、“久痢”、“ 休息痢”等范畴。历代医家认为UC 病机多为起于湿困，湿为阴邪，易困脾阳，可夹寒、夹热、夹滞，伤于饮食及情志，且与素体脾肾不足相关。本病病位在大肠，本于脾胃，与肺肝肾关系密切，主要集中于脾肾本虚、邪滞肠道、气血不调、肠络受损、血肉腐败[26]。本病活动期的主要病理因素为湿热，主要病机为湿热蕴肠，气血不调；缓解期的主要病机为正虚邪恋，运化失健。针对病机，目前认为UC分为六个证型，即大肠湿热证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、脾肾阳虚证、阴虚肠燥证、肝郁脾虚证[3]。

3 临床治疗进展

3.1 一般治疗 患者应注意休息，避免精神过度紧张，注意饮食。UC患者饮食应以无脂无渣要素饮食为基础，患者可进食易消化、少纤维、富营养食物，同时应避免牛奶及乳制品。活动期严重者应禁食，予以肠外营养治疗，减轻肠道负担，并注意水电解质平衡及热量维生素等补充。

3.2 氨基水杨酸制剂 常用药物有柳氮磺吡啶、美沙拉嗪等。该类药物通过抑制白三烯及前列腺素合成、清除氧自由基、调节免疫、抗炎等作用从而发挥作用。对于轻、中度活动期患者首选，也是缓解期患者维持用药。

3.3 抗生素治疗 使用抗炎治疗的目的即是控制肠道感染及减少脓源性并发症的发生。临床中，继发感染、暴发型及重型UC患者，予以抗生素治疗可取得良好的疗效。另外，伴有肛周疾病的UC患者予以硝基咪唑类抗生素治疗疗效显著，可能与该类抗生素能够抑制肠道厌氧菌、抑制免疫、影响白细胞趋化等作用相关。

3.4 微生态制剂 微生态制剂在临床中已成为UC的基础治疗，广为应用，疗效肯定。最新的一项研究指出，与单纯美沙拉嗪对比，联合益生菌治疗轻-中度 UC 患者，对于患者的临床症状、疾病活动度改善更佳[27]。转基因益生菌治疗UC逐渐成为近年的研究热点。Shigemori等[28]研究指出，转基因益生菌可诱导多种细胞因子的产生，调节机体免疫，改善肠道炎症，同时具有成本低、副反应少，可长期使用的优点。粪菌移植是针对UC这一病因的一项新兴治疗手段，是将健康人粪便中的正常菌群移植至患者肠道中，以达到重建正常菌群的功能，从而治疗肠道疾病。粪菌移植因具有改善肠道菌群紊乱的作用而被用用于治疗UC，疗效待进一步探讨。Rossen等[29]2期临床试验证实粪菌移植对UC患者有益，且具有一定的微生物特征。

3.5 糖皮质激素及生物制剂 糖皮质激素因能抑制炎症和免疫反应，治疗UC疗效肯定。对少数糖皮质激素治疗耐药及依赖者可考虑使用环孢素及硫唑嘌呤等免疫抑制剂。皮质类固醇激素能够有效抑制IL-6及其他细胞因子的合成及释放，故可用于治疗UC。皮质类固醇激素对IL-6及其他细胞因子的抑制作用进一步证明了细胞因子在UC免疫机制中的重要作用[30]。抗IL-8抗体控制免疫复合物诱发结肠炎有一定疗效[23]。生物制剂英夫利昔单抗（TNF-a单抗）通过与多种免疫反应细胞中促炎因子TNFa的结合，封闭促炎效应，并促进炎细胞凋亡，发挥抗炎作用。该药应用于临床10余年，经全球多中心实验证实，对重症、顽固性UC有良好的治疗作用，因此被定为UC拯救治疗的措施。研究发现UC患者肠黏膜中肥大细胞数量及脱颗粒率明显升高，而色甘酸二钠因具有抑制肥大细胞脱颗粒，抑制5-羟色氨释放，减少抗原抗体反应的作用，临床上用于UC的治疗[31]。糖皮质激素等很多抗炎药物可影响NF-κB活性，它们即使不直接作用于NF-κB信号转导途径，也在一定程度上抑制NF-κB的活性，故NF-κB成为IBD治疗的新靶点[32]。

3.6 中医及中西医结合治疗 中药辨证论治具有独特疗效[3]：大肠湿热证可见腹痛、腹泻，便下黏液脓血，伴里急后重，舌质红，苔黄腻，脉滑数，采用白头翁汤清热化湿，调气行血疗效甚好；腹泻便溏或黏液脓血便，白多赤少，腹部隐痛，脘腹胀满，食少纳差，肢体倦怠，舌质淡红，边有齿痕，苔白腻，脉细弱或细滑属脾虚湿蕴，应用参苓白术散健脾益气，化湿助运；腹痛绵绵，下痢稀薄，夹有粘冻，胃脘灼热，烦渴，舌质红，或舌淡红，苔薄黄，脉弦或细弦，属寒热错杂，乌梅丸具有温中补虚，清热化湿之功效；脾肾阳虚证表现久泻不止，大便稀薄，腹痛喜温喜按，形寒肢冷，腰酸膝软，舌质淡胖，或有齿痕，苔薄白润，脉沉细等，理中汤可健脾补肾，温阳化湿；阴血亏虚多久泻不止，便下脓血，大便秘结或粪带少量脓血，舌红少津，脉细数，驻车丸可滋阴养血，益气健中；痛泻要方疏肝理气，健脾和中，用于肝郁脾虚证，患者可有情绪抑郁或焦虑，常因情志或饮食因素诱发大便次数增多，腹痛即泻，泻后痛减，舌质淡红，苔薄白，脉弦或弦细。中药随症加减口服配合中药灌肠疗效更佳。

现代药理学研究表明中医药亦是通过抗炎、调节免疫等作用发挥治疗作用的。如白头翁功善清热解毒、凉血止痢，具有增强机体免疫力、抗炎症、治疗内毒素血症等作用[33]。黄连具有抗病毒、抗菌及免疫调节等作用。黄柏味苦性寒，具有清热燥湿、泻火解毒、退虚热之功能，具有抗细菌、抗真菌、抗溃疡以及免疫抑制作用[34]。乌梅对多种致病菌有抑制作用，有涩肠止泻却无收敛邪毒之副作用，乌梅果肉中主要有效成分为齐墩果酸和熊果酸，能明显对抗新斯的明所致小鼠肠运动亢进，从而达到止泻作用[35]。中医根据“久病致郁”的思想，将郁金、柴胡、香附等疏肝解郁之品加入中药组方中辨证施治、治病求本、标本兼顾，临床疗效良好。

UC的中西医结合治疗提倡分别给予患者不同的西药治疗及中医辨证论治的治疗方剂，重视中医辨证论治、遣方用药和随症加减。活动期UC应用氨基水杨酸制剂及激素等有效控制炎症的同时，应用中医药具有改善患者体质、减少氨基水杨酸制剂及激素等药物剂量及副反应等优势[36]。研究报道，采用辨证施治，以清热利湿导滞法结合西药的中西医结合方法治疗溃疡性结肠炎优于单独的西医或中医治疗[37]。因此，中西医结合治疗UC广为提倡。

3.7 外科治疗 外科手术多采取部分及全部结肠切除术，存在手术创伤、手术相关并发症、残留结肠复发等风险，因此UC治疗首选内科治疗，外科手术处于次选地位。内科治疗疗效不佳或无效、出现严重药物不良反应及大出血、穿孔、明确的或高度可疑癌变者可考虑外科手术治疗[38]。应严格掌握手术适应征、手术干预时机、手术的微创性及患者术后生存质量，同时术后仍应继续UC的基础维持治疗预防UC复发。

UC是一种慢性、复发性肠道炎症，其发病以遗传因素为背景，受感染、环境和心理因素诱发，启动肠道免疫和非免疫系统，使肠道黏膜对抗原呈高敏状态，免疫调节功能紊乱，肠道菌群失调，最终导致肠道炎症和组织损伤。发病机制的研究为UC的预防和治疗提供新策略。针对此研究，临床予以饮食、抗感染、免疫和肠道微生态调节及中药辨证论治等治疗，内科治疗无效或出现严重并发症予以外科治疗，即实行多学科综合治疗模式。当然，对UC发病机制仍需进一步研究，相关治疗疗效仍需大规模的临床验证。