心脏再同步化治疗后室性心律失常的研究进展

杨阳 陈康玉 严激

230001 合肥，安徽医科大学附属省立医院心血管内科

心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)通过恢复心脏同步性，改善慢性心力衰竭患者的临床症状，降低心力衰竭住院率和全因死亡率，是心力衰竭非药物治疗的关键方法之一。慢性心力衰竭患者预后不佳，各年龄段心力衰竭病死率均高于同期其他心血管病，其死亡主要机制为心功能逐步恶化和(或)心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)，尤其是在经药物治疗的轻至中度心力衰竭患者，SCD是最常见的死因，而SCD常见于快速室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)，如室性心动过速和心室颤动[1]。CRT在改善心功能的同时，可降低猝死风险，尤其是联合埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)的CRT-D。但有关CRT后VA的发生情况和机制，目前尚缺乏系统的认识，本文旨在讨论CRT后VA的研究进展。

1 CRT降低VA风险的作用及机制

CRT可逆转心力衰竭患者的心肌重构，改善心功能，该结论已得到大量临床研究证实。REVERSE(the REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction study)研究中，研究者对轻度心力衰竭患者植入CRT-D，并随机分为CRT开启组和关闭组，在最初2年的随访中，CRT开启组中心肌发生逆重构的患者心律失常事件风险更低，CRT在逆转心肌重构的同时，降低了VA事件的发生风险。Barsheshet等[2]在分析MADIT-CRT(Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial With Cardiac Resynchronization Therapy)研究时发现，CRT后出现心脏结构学指标显著改善的轻度心力衰竭患者VA风险降低，左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)下降超过25%，与单独ICD相比VA风险下降超过55%，继续随访1年后发现，LVESV每下降10%，VA风险可下降20%；而没有出现结构改善或改善程度不显著的患者，VA风险与单独ICD相比并无差异。此外，CRT后发生电学传导方面的逆重构证实能够降低VA风险，进而降低心力衰竭患者死亡风险。基础QRS时限在CRT后6个月内缩短的患者，预示着快速VA风险降低，将有更好的生存获益[3]。上述研究均证实，CRT本身可降低VA风险，联合ICD后可更进一步降低SCD的风险。但也有部分研究指出，CRT术后患者恶性心律失常风险增加，提示CRT相关心律失常的可能[4]。

CRT降低心力衰竭患者VA风险的机制是多方面的。首先，CRT可通过改善心力衰竭患者电学及机械同步性，直接降低VA风险[5]；其次，CRT可显著减少二尖瓣反流、降低心脏负荷、缩小心腔、提高左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，进而减少VA风险，且其抗心律失常作用程度与逆重构程度有关[3]；再者，CRT还能降低交感神经活性，可能起到抗心律失常的作用[6]；此外，CRT在改善不同步性同时，能直接对抗缓慢型心律失常及降低由心脏停搏诱发的室性心动过速/心室颤动的风险[5]。

2 CRT相关VA

CRT能够降低VA风险，但在CRT植入后或升级为CRT的患者，也有出现VA风险增加的报道[3]，提示CRT相关的VA可能。

对于此种现象，有研究者认为可能由于CRT的左室心外膜起搏方式改变了正常心肌除极及复极顺序，增加了心肌复极离散度(transmural dispersion of repolarization，TDR)和QT间期，从而使心律失常风险增加[4，7]。上述现象与左心室导线本身相关，可见于小样本文献报道，且停止左心室起搏后，该种心律失常得到纠正或改善。左心室相关性心律失常仅在个别患者中出现，二者并无相关性[8]。另有研究发现，与基底部或心室中间部相比，当左心室导线位于心尖部时，其VA风险增加近3倍[9]。此外，左心室导线与周围瘢痕紧凑的空间关系与器械植入后心律失常的形成有关，术中避开瘢痕或边缘区域、使用左心室多极导线均可能减少此类心律失常的发生，亦有研究者通过导管消融进行瘢痕心肌基质修饰，以减少VA的发生[10]。此外，与扩张型心肌病相比，缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)患者有着更多的心肌瘢痕。透壁瘢痕可造成心肌收缩障碍，而局部瘢痕可同时导致传导延迟和收缩能力降低，造成心肌收缩不同步性，且该不同步无法从CRT中得到改善。同时，ICM本身心律失常风险高，CRT后仍然有高风险[5]。该心律失常风险与CRT本身并无关联。

3 CRT后超反应仍然有VA风险

在CRT后，部分患者出现明显的心功能改善、心肌显著逆重构，即表现为超反应。对于超反应，因不同研究入选人群标准、心功能评价标准存在差异，文献报道超反应发生率在9.7%～29%[11]。对于出现超反应的患者，初次植入CRT后并未出现心律失常不良事件，但在行起搏器更换时是否仍然选择CRT-D还是应当降级为心脏再同步化治疗起搏器(cardiac resynchronization therapy pacemaker，CRT-P)，目前仍然存在争议。表现为超反应的患者，心肌显著逆重构，LVEF明显改善甚至正常化，其心律失常风险明显下降。但有研究证实，尽管心脏容积和LVEF正常或接近正常，仍有23%的超反应患者被认为有潜在致死性心律失常风险，并能从ICD治疗中获益[11]。超反应患者仍会出现VA事件，并且相比普通人群，仍有着高的心律失常风险，CRT-D维持应用仍然十分必要。分析此种现象的原因，超反应的评价目前以彩色超声心动图相关参数为主流，但相关参数数值显著改善，并不能代表自身心力衰竭的病理心肌基质得到改善，引起心力衰竭的心肌疾病依然存在，慢传导区域及纤维化区域无法消除，并且仍是心律失常发生的基础基质。心脏瓣膜的病变、心室充盈压及心脏扩张等病变仍会进展，心律失常仍会发生[12]。同时，ICM患者由于其自身血管病变仍然存在，仍会发生心肌缺血事件，造成心肌进一步重构，导致LVEF进一步下降[13]，使得超反应患者仍会出现VA事件。因此，CRT联合ICD应用仍然是必要的。

4 CRT后VA发生风险评估

已有大量研究评价了多种因素预测心力衰竭患者VA事件的发生风险，但CRT改变了心脏电活动、改善心肌和电重构，上述因素是否依然具有良好的预测价值，目前尚缺乏深入的认识。

4.1 病因学

CRT已经广泛用于心力衰竭的治疗，但在CRT治疗中约有30%的患者无法从中获益，特别是那些ICM患者。既往已有研究显示，不同心力衰竭病因可能影响CRT的反应，主要是因为ICM和非缺血性心肌病(non-ischemic cardiomyopathy，NICM)之间不同的病理生理学特性[14]。其中瘢痕可能占重要地位，ICM患者瘢痕一般位于心内膜，而NICM患者多位于心肌层及心外膜。研究发现，与无瘢痕患者比较，有心肌瘢痕的患者自身不良心脏事件高出3倍以上，心律失常风险高出5倍以上[15]。研究认为，折返是室性心动过速的主要病理生理基础，而心肌瘢痕是折返的解剖学基质。研究发现，发生过VA事件的CRT患者有更大的瘢痕区域、更低的LVEF、更显著的左心室不同步。联合3项指标(LVEF<29%，心肌瘢痕区域占总体>23%，左心室相角标准差>50°)，预测此类CRT患者较未达到上述指标的患者高出5倍的VA风险[16]。CRT虽然改善临床症状，降低心力衰竭住院率和全因死亡率，但如上所述，CRT不能改变心力衰竭的病因，病因仍在，VA风险仍有。但CRT还是能够通过改善心功能、提高LVEF，降低此类患者的VA风险。

4.2 LVEF

LVEF是预测心力衰竭患者发生VA的独立、经典的预测因素。在Eickholt等[17]的研究中，对CRT植入的患者长期随访后发现，那些对CRT有反应的患者，在植入后半年内LVEF显著提高，VA发生率下降，ICD放电比例更小。Kutyifa等[18]发现，基线LVEF较高(LVEF>30%)的患者，致死性快速心律失常风险较低；对于基线LVEF<30%的患者，CRT-D相比单独ICD能够降低室性心动过速(心率>200次/min)、心室颤动36%的风险，对于任何类型室性心动过速、心室颤动事件能够降低30%的风险。CRT-D在基线LVEF更低的患者对降低首次和再发VA风险的作用是显著的，基线LVEF升高，此种作用减弱。Schaer等[19]对175例植入CRT-D的患者进行回顾性分析后发现，入选患者平均LVEF在1年内从基线的25%提高到34%，术后LVEF大于40%，死亡率明显下降，心律失常事件风险显著下降，长期随访中发生VA的风险仍较低。另有研究提示，接受CRT-D一级预防的患者，进行连续分析，术后LVEF提高至45%，随后的持续室性心动过速/心室颤动风险是非常低的，估算事件风险仍是低于3.3%的。CRT后LVEF与ICD治疗是呈线性关系的，术后LVEF增加，ICD治疗风险下降[20]。因此，LVEF无论是基线还是术后，对心力衰竭患者CRT后心律失常风险都具有一定程度的预测价值。

4.3 心电学指标

既往研究显示，有多种心电学指标可预测心力衰竭患者的VA风险，包括TDR、T波峰-末间期(TpTe)、碎裂QRS波(fragmented QRS complex，fQRS)、微伏级T波电交替等，上述指标亦可在一定程度上评估CRT术后的VA风险。

4.3.1 fQRS波 fQRS波是心肌区域性损害的标志，是心肌瘢痕和纤维化的标志，对冠心病患者发生恶性心律失常具有预测价值[21]。近年研究发现，fQRS波与心室激动不同步和心肌收缩不同步有关，而fQRS波的回落，可作为CRT后心肌电学逆重构的一个标志[22]。术后fQRS波是独立于QRS宽度的预测VA/SCD风险的重要因素[6]，对LVEF降低的慢性心力衰竭患者的室性心律失常的发生具有一定的预测价值。

4.3.2 TDR 通常用T波最高点至T波终点间距(TpTe)代表心肌复极离散程度，TDR增加与VA发生有关。研究发现，CRT植入后1年内TpTe未缩短组与缩短组相比，发生室性心动过速或心室颤动事件几率更高。CRT后TpTe缩短是降低心力衰竭患者室性心动过速或心室颤动事件发生风险的独立预测因素。对于选择行CRT植入的患者，往往有着心脏结构的异常，自身TDR有增加趋势，CRT后易出现TDR改变，因此对CRT反应良好，VA及SCD事件发生率低[7]。常见的心外膜起搏证实能增加TDR，而经间隔部穿刺放置左心室电极进行心内膜起搏，与传统心外膜起搏相比，不增加TDR，VA事件风险降低[23]。

4.4 复合指标

慢性心力衰竭是一个复杂的临床综合征，单一指标往往存在一定的局限性，因此，有研究者尝试应用复合指标来预测CRT相关VA风险。

Chiang等[24]发现，CRT术后LVEF增加低于7%，LVEF低于30%，术后QRS时限缩短小于7 ms，和术后QRS时限大于121 ms，显著收缩不同性(指心肌收缩时左心室相角标准差大于45.6°，该值越高表明左心室功能越差)均是VA发生的独立预测因素。而综合这5种因素，对VA有着更好的预测价值，其发生率高达85.7%。

4.5 其他指标

心力衰竭患者常合并其他慢性疾病，如糖尿病、肾功能不全等，这些疾病同样对CRT的疗效产生影响。从MADIT-CRT亚组数据中可以发现，合并糖尿病患者的心力衰竭事件和死亡率比无糖尿病的患者更高。但CRT后逆转心室重构的获益与无糖尿病的患者相似[25]。对于肾功能不全的患者，Ganesha Babu等[26]研究提示，虽然基线中慢性肾功能不全的患者往往是年龄较大并且是ICM的患者，但在CRT联合ICD一级预防中，基线慢性肾功能不全仍是VA发生的独立预测因子；慢性肾功能不全3期是CRT后发生首次室性心动过速/心室颤动的独立预测因子。相比于肾功能正常的患者，在长期随访中，慢性肾功能不全的患者，CRT后VA发生率更高。上述研究均提示，肾功能不全增加了CRT后VA的发生风险。

5 小结

患者在CRT后仍会面临VA和SCD的风险，相关指标能够一定程度上预测术后心律失常的发生，但仍缺乏一定的精确度和敏感度。虽然已有研究在心脏电学和结构方面进行了探索，但器械植入后相关心律失常的发生机制及评价方法仍缺乏大样本的多中心对照研究。LVEF、TDR、fQRS波等无创指标能够预测术后心律失常发生，但仍有不足，如何结合多种检测手段，综合多种评价方法，更好地预测CRT后患者的生存情况，提高预测心律失常风险的能力，早期识别SCD高危患者，仍需进行更多的研究来明确。

利益冲突：无