炎症性肠病与EB病毒感染的相关性

张莎莎 谢佩 王旖 姜娜英 谷艺修 李明松

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因尚不明确的慢性非特异性炎性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD） 和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）。该疾病呈慢性病程、迁延不愈，发病率每年都在增长，是第二大最常见的炎症性疾病，影响全球数以百万计患者的生命质量[1]。目前，提出这个疾病的发病机理主要是遗传和环境之间的相互作用，有免疫、饮食、血管、心理和感染的因素，促进免疫病理学的过程，最终导致慢性炎症[2]。

目前糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂是 IBD治疗的首选药物，随着治疗的进展和不断规范化，IBD 的治疗效果有了长足进步，患者的并发症和死亡率明显下降。但这些药物均具有免疫抑制作用，单独或联合治疗可改变患者的免疫状态，同时 IBD患者自身处于免疫功能低下状态，进而带来相应的问题，特别是机会性感染的风险增加。多年来，许多病原体已被证实与 IBD 的进展有关，在病毒方面，随着病毒分子生物学和基因测序等科技发展，某些病毒 DNA 或 RNA的检测已成为现实，使病毒致病机制理论不断被完善，人们对 IBD 的病因和发病机制针对病毒领域有了进一步研究，其中EBV最常表明与UC相关，其次与CD相关[3]。一系列前瞻性观察研究和病例报告已经强调了IBD患者由于机会性和常见微生物病原体进而发生严重感染的倾向[4，5]。欧洲克罗恩病和结肠炎基金会（ECCO）表示所有IBD患者应用糖皮质激素、免疫调节剂及生物制剂应被认为是免疫力低下并有机会性感染的风险[6]。有学者研究证实发现 IBD 患者感染EBV的机会大大增加，可能原因为其病情较重，且诱发淋巴细胞增生性疾病甚至淋巴瘤[7]。基于既往国内外学者研究，炎症性肠病的病因仍不明确，EBV感染与IBD的发生、发展的相关性逐渐引起国内外学者的广泛关注。

1 EB病毒的相关简介

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）首次于1964年由Epstain和Barr在非洲儿童的伯基特淋巴瘤细胞中发现，是一种由双链DNA组成的嗜人类γ-DNA B淋巴细胞疱疹病毒，分为A、B两个亚型，是首个发现与肿瘤的发生相关的人类病毒[8]。主要通过含有EBV 的口咽分泌物在人群中接触传播，经口密切接触传播为主要途径，也可经飞沫传播，通过输血或器官移植和组织移植也可传播，垂直传播较罕见[9，10]。原发性EBV感染经常在儿童期发生，该时期主要表现为无症状或自限性疾病。在30岁以后，80%～100%的人携带 EBV，其原发感染后 EBV 可长期潜伏在B淋巴细胞系统，能转化B淋巴细胞为干细胞，进而进入永生化状态[9]。当机体免疫功能低下时，潜伏的EBV可被激活，EBV一般感染B淋巴细胞，但也可累及T细胞或NK细胞[7，8]。由于EBV感染可造成B淋巴细胞增殖，因此，由EBV感染引起的疾病主要为淋巴细胞增多症和淋巴结病[11，12]。

目前国内外学者已经在多种疾病中发现EBV的存在，然而在不同的疾病中感染率有较大差异。传染性单核细胞增多症、伯基特淋巴瘤（非洲）、鼻咽癌、口腔白毛斑病等疾病中 EBV 感染率在 95%以上，非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（北美、艾滋病相关）EBV 感染率在 5%～40%[10，13～15]。国外有学者研究在IBD患者的肠黏膜检测EBV感染率达45%以上，在外周血中检测EBV感染率在 25%以上[16]。

2 EBV的相关基因产物功能介绍

EBV有复制性感染和潜伏感染两种感染方式，在EBV相关疾病中主要表现为潜伏感染，表达的基因产物主要为EBV核抗原（EBNA）、EB病毒编码小 RNA（EBER）、潜伏期膜蛋白（LMP）[17]。核抗原中的EBNA-1蛋白结合到病毒DNA，并允许保持EBV基因组在B细胞中作为环状DNA附加体，可以维持EBV基因组在细胞中作为游离基因[18]。EBNA-2可以上调细胞基因表达潜伏期膜蛋白LMP-1和LMP-2，有助于生长的细胞蛋白质和B细胞转化[19]。EBNA-3a是细胞转化所需要基因，领头蛋白（EBNA-1p）可以加强EBNA-2上调LMP-1[20]。潜伏膜蛋白中LMP-1可以指导致癌基因，能够阻滞细胞凋亡，LMP-2通过阻断酪氨酸激酶磷酸化防止被EBV感染的B细胞激活。EBV潜伏感染的细胞有4种不同的基因表达类型，不同类型的潜伏感染与不同的恶性肿瘤有关。研究分别发现，I型潜伏感染主要出现地方性Burkitt淋巴瘤的肿瘤细胞中，病毒产物有EBNA-1和EBER；Ⅱ型潜伏感染包括霍奇金病和鼻咽癌，细胞中检测出EBNA-1、LMP-1、LMP-2及EBER等；Ⅲ型潜伏感染见于免疫功能低下患者的浆细胞性淋巴瘤，在淋巴瘤细胞中均被检到6种EBNA、3种LMP和2种EBER基因产物；IV型潜伏感染仅发生在健康的病毒携带者的B淋巴细胞中，其中检测发现了EBNA-1、LMP-2及EBER-1。其中，EBNA-1在4种感染类型中均存在，已有研究表明其在淋巴性肿瘤疾病的发生发展中有重要作用[21]。

3 炎症性肠病与EBV感染

EBV相关的淋巴组织增生性疾病，大多数位于肝、脾、淋巴结和皮肤，胃肠道累及的较少，主要见于个案报道，也有报道EBV导致T细胞淋巴瘤的病例[22]。随着EBV在胃肠道相关疾病的研究逐渐深入，这一分类终于在2008年才被WHO认可，目前发现主要见于东亚国家的青少年，且致死率极高，目前机制尚不明确。主要与巯嘌呤类药物治疗相关，它们削弱了T细胞的活性，进而使免疫监视作用下降，导致了潜在的EBV感染[23，24]。

在免疫抑制的IBD人群中，EBV感染表现为多样化，其临床表现差异很大，大多为自限性，感染后常无临床症状，从传染性单核细胞增多症到更多的疾病，可以是传染性单核细胞增多症的病原体，也可能与某些恶性肿瘤相关，如鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及鼻咽癌等的发生相关，尤其是免疫缺陷患者容易发生EB 病毒相关淋巴增生性疾病[25～28]。国外报道60%以上的IBD患者在结肠黏膜中可以找到EBV感染的细胞，多存在于肠道糜烂、溃疡的区域而非正常黏膜组织的B细胞中，研究也发现EBV感染细胞的增多，多与肠道局部炎性细胞增生有关[3，29，30]。IBD的病程本身并不与淋巴瘤的发生有关，通过人群的流行病学研究发现IBD患者中的LPDs并没有高于普通人，但其中使用某些药物的患者发生LPDs的风险确实增加且多与EBV感染相关[31，32]。有报道CD患者使用硫唑嘌呤过程中发生致命性EBV感染，对于高剂量类固醇、静脉注射免疫球蛋白、阿昔洛韦、血浆置换均无任何反应[25，33]。还有报道在使用英夫利昔单抗治疗的CD患者中由于EBV感染导致的噬血细胞性淋巴细胞增多症[34]。CD患者在使用6-MP和硫唑嘌呤发生EBV相关淋巴瘤也曾有报道[35，36]。对1200名使用硫唑嘌呤和6-MP治疗IBD的单中心研究表明，EBV阳性淋巴结病和淋巴瘤的风险略增加[37]。另一项前瞻性观察性研究比较了接受和未接受巯基嘌呤治疗的患者在3年内发生淋巴组织增生性疾病的风险，显示多变量调整危险比 5.28（95%CI，2.01～13.9；P，0.001），事实上，IBD患者中使用巯基嘌呤治疗有3～5倍左右淋巴瘤增加的风险[26，38]。原发性肠道淋巴瘤的发生，在一般人群中是罕见的[39]。但是也有相关文献报道，IBD合并淋巴瘤有部分病例EBV阴性，比例约为19%[18]。绝大多数EBV相关的严重疾病在免疫抑制患者发生原发感染期间发生，因此，这可能是合理的依据在巯基嘌呤使用前进行EBV血清学检测，作为原发EBV感染的证据，这将意味着显著降低单核细胞增多症的风险[40]。在IBD患者中，那些与临床相关的EBV阳性的结肠细胞仍然是不清楚的。在肠淋巴瘤发展进程中，没有血清学或组织学预测因子是当前可用的。一些相关研究认为，IBD患者中发生EBV相关的淋巴瘤是一种医源性免疫抑制剂导致的细胞免疫功能失调及EBV感染的淋巴细胞异常增殖的结果[41]。尽管已经有许多研究IBD治疗相关的感染性并发症，同时只有一小部分的患者实际上会发展为机会性感染。但是，在免疫调节剂开始治疗之前，医生仍必须严格筛查所有IBD患者发生各种机会性感染的风险，这是必要的。感染的风险大多取决于患者使用所有特定的免疫调节剂、生物制剂、患者的年龄、暴露的风险因素、营养状况和合并症等因素[6]。

4 研究前景与展望

从目前的研究来看，对IBD与EBV感染相关性研究的深度和广度尚且不够。目前的研究只表明IBD的发生、发展与EBV感染有一定的相关性；但对于EBV相关基因表达产物在IBD里的定性、定量研究还不够深入，同时对于EBV的检测，不同国家和不同检测方法的敏感性和特异性差距较大，对于IBD的EBV感染检测的金标准有待于进一步研究与评价。至于EBV是通过何种途径、何种方式等具体影响IBD的发生、发展更需要进一步研究，同时也应该专注于一些生物标志物可以预测哪些患者最有可能发展为EBV感染。这样的生物标记物将更好地监测和提前采取措施来消除EBV感染的风险。EBV与IBD的关系中尚有很多问题亟待解决，并且目前国内对于这项领域的相关问题研究甚少，故更需要有待于进一步研究。因此，若想要全面阐述IBD与EBV感染相关性以及EBV在IBD中的具体致病机制还需要大量的研究工作，相信随着对EBV与IBD关系相关研究的开展和针对EBV对肠黏膜作用机制认识的深入，人们将会对此机会感染有更加客观和全面的认识。我们期待国内外学者能够运用新技术、新方法，对其流行病学、致病机制等方面进行深入研究，为IBD的防治开拓一条新的路径。

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