阿加曲班治疗发病6小时以上急性脑梗死患者的临床分析

方兰

[摘要]目的探讨发病超过6小时急性脑梗死患者使用阿加曲班的安全性及有效性。方法回顾性分析发病超过6小时急性脑梗死使用阿加曲班的患者共90例的临床资料。使用美国国立卫生研究院卒中评分（NIHSS）和改良Rankin评分 （mRS）对阿加曲班治疗结果进行分析，以及对不同梗死严重程度、梗死类型和梗死部位患者的影响。结果入院时mRS评分（452±142）分，出院后90d mRS评分为（231±101）分，差异有统计学意义（P<005）。出院后90d 76例（8444%）患者预后良好，与20例（2222%）预后不良患者比较，差异有统计学意义（P<005）。2例（222%）患者出现症状性脑出血。阿加曲班用于治疗轻、中型脑梗死和心源性脑梗死和动脉粥样硬化性脑梗死，以及前、后循环脑梗死，均能改善患者90d预后（P<005）。结论阿加曲班治疗发病超过6小时的急性脑梗死有一定疗效。

[关键词]急性脑梗死；症状性脑出血；阿加曲班

中图分类号：R7433文献标识码：B文章编号：1009_816X（2017）06_0486_03

doi：103969/jissn1009_816x20170624发病45小时内的急性脑梗死患者使用重组织纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen Activator， rt_PA）静脉溶栓治疗是目前推荐的治疗方法[1]。发病6小时内的急性脑梗死患者可以进行动脉溶栓或者机械取栓治疗[2]。这两种治疗方法都有充分的循证医学依据。但是这两种治疗方法对发病超过6小时的患者是否安全有效，尚不明确。阿加曲班是一种选择性直接凝血酶抑制剂，已经被用于急性脑梗死的治疗。很多临床和动物实验研究表明，阿加曲班对急性脑梗死有效，且不增加颅内出血风险[3，4]。本研究中对发病超过6小时的急性脑梗死患者使用阿加曲班，评估其安全性和有效性。

1资料与方法

11一般资料：回顾性收集2015年5月至2016年8月在我院神经内科诊断为急性脑梗死住院并接受阿加曲班治疗的患者90例，男64例，女26例，年龄35～89岁，平均（6021±1183）岁。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）发病6～ 48小时；（3）接受阿加曲班治疗；（4）拒绝接受血管内治疗；（5） 经头颅CT排除颅内出血、蛛网膜下腔出血。排除標准：（1）有活动性出血或出血性疾病病史；（2）血小板计数<100×109/L；（3）终末期疾病，预期生存期<90d；（4） 正在使用抗凝剂、血小板抑制剂。患者基线资料见表1。

表1患者基线特点

变量数据年龄（岁）6021±1183男性[例（%）]64（7111）到院时间[例（%）]6～12小时39（4333）13～24小时32（3556）25～48小时19（2111）危险因素[例（%）]0个15（1667）1或2个53（5889）≥3个22（2444）动脉狭窄[例（%）]是47（5222）否43（4778）梗死严重程度[例（%）]轻型48（5333）中型36（4000）重型6（667）梗死类型[例（%）]动脉粥样硬化66（7333）心源性24（2667）梗死部位[例（%）]右侧48（5333）左侧42（4667）前循环59（6556）后循环31（3444）所有患者都行头颅CT及头颅MRI检查，包括平扫、 弥散加权成像（diffusion_weighted image，DWI）、液体反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR），以便明确诊断，确定梗死区域大小，以及梗死周围水肿情况。

12方法；所有住院患者均需要进行美国国立卫生研究院卒中评分（national institute of health stroke scale，NIHSS）和改良Rankin评分（modified Rankin score， mRS），明确神经功能缺损程度[5]。NIHSS 0～6分，轻度脑卒中；7～15分，中度脑卒中；大于15分，重度脑卒中[6]。

脑卒中主要分为心源性、大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、其他原因型、不明原因型，并通过实验室检查、心电图、心脏彩超等检查来进行分类[7]。小动脉闭塞型，其他原因型，不明原因型，被排除在本研究之外。根据头颅MRI检查结果来分析梗死部位，包括左侧或右侧，前循环或后循环。

在患者入院后两天首先给予负荷剂量阿加曲班（Novastan，Mitsubishi Pharma Corporation， Osaka，Japan）60mg/d持续静脉注射，随后5天20mg/d，分两次静脉滴注，每次滴注时间大于3h。活化部分凝血酶时间目标控制在基线水平的150倍。阿加曲班使用结束后常规复查头颅CT，当出现神经功能恶化时，需要立即行急诊头颅CT检查，明确是否出现继发脑出血或者梗死体积扩大。阿加曲班使用7d后停药，随后所有患者需要给予阿司匹林或氯吡格雷维持治疗。治疗过程中出现继发脑出血时立即停止使用阿加曲班。

对所有入组患者进行入院NIHSS评分、出院及出院后90d mRS评分，良好结局定义为出院后90d mRS评分0～2分，不良结局定义为90d mRS评分3～6分。并根据入院时梗死程度、梗死分型、梗死部位对结果进行分析。

症状性脑出血定义为复查头颅CT见出血，且神经功能恶化，NIHSS评分≥4分。其余为非症状性脑出血。

13统计学处理：使用SPSS 220版统计学软件对数据进行统计学处理，计量资料用 （x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P<005为差异有统计学意义。

2结果

21结局及出血风险评估：出院后90天76例患者预后良好，与14例预后不良患者比较有统计学意义（P<005）。而20例出院时预后不良的患者中，有6例在出院后90天预后良好。而且这些预后良好的患者，随访期间未出现神经功能恶化。2例（222%）患者出现症状性出血，6例（667%）患者出现无症状性出血，见表2。endprint

3讨论

急性脑梗死发病3小时以内静脉用rt_PA溶栓能够改善患者90天预后，但是静脉rt_PA溶栓治疗受限于再通率低，治疗时间窗短，且增加出血风险[8]。近年许多研究报道了血管内治疗的有效性[9，10]。然而，无论静脉rt_PA溶栓还是血管内治疗，仍受限于45小时或6小时内时间窗。阿加曲班是一种选择性直接凝血酶抑制剂，能够可逆性结合凝血酶活化位点，发挥抗凝作用[5]。阿加曲班能通过抑制循环中与血栓结合的凝血酶，发挥降低半暗带区再次微栓塞，改善局部血流，降低梗死体积，和减轻神经功能缺损的能力[11]。研究表明，急性脑梗死立即抗凝治疗并未能改善患者短期或长期预后，而且增加了出血风险[12]。因此对于大多数急性脑梗死患者，并不推荐给予早期抗凝治疗[4]。但是阿加曲班有着可以预测的抗凝效果，半衰期短（39～51分钟），能够保证止血功能的快速恢复，降低脑出血风险[13]。阿加曲班在急性缺血性卒中抗凝治疗研究（Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke， ARGIS_1）中，171名发病超过12小时患者使用阿加曲班，不增加颅内出血风险情况下，达到了安全的抗凝效果[14]。和既往研究相似，本研究也达到了低症状性出血风险（222%）。因此，发病超过6小时的急性脑梗死患者静脉用阿加曲班是安全的。

动物实验研究已经证实了阿加曲班的有效性[5]。但是只有少量关于急性脑梗死患者静脉应用阿加曲班的研究[15]。本研究中，入院mRS评分（452±142）分，90天降至（231±101）分，差异有统计学意义（P<005）。而且，本研究在增加良好预后率（7800%）的同时，症状性颅内出血风险的发生率为222%）。接受静脉阿加曲班后有良好预后的患者，出院后至少90天内未出现神经功能恶化。我们对发病超过6小时的患者使用阿加曲班取得了相比既往研究更好的预后和更低的出血风险。

亚组分析发现，静脉用阿加曲班治疗对轻中型梗死、心源性梗死和动脉粥样硬化性梗死、两侧梗死、前后循环梗死有效。因此阿加曲班用于急性脑梗死患者的治疗是安全有效的。

本研究是个单中心非随机对照研究，尚需要大型多中心隨机对照研究来进一步证实本研究结果。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[2]Acosta S， Kuoppala M. Update on intra_arterial thrombolysis in patients with lower limb ischemia[J]. J Cardiovasc Surg （Torino），2015，56（2）：317-324.

[3]Nishi R， Mano T， Kobayashi Y， et al. Argatroban， Aspirin， and Clopidogrel Combination Therapy for Acute Penetrating Artery Infarction： A Pilot Study[J]. Brain Nerve，2016，68（2）：181-189.

[4]Morris DC， Zhang L， Zhang ZG， et al. Extension of the therapeutic window for recombinant tissue plasminogen activator with argatroban in a rat model of embolic stroke[J]. Stroke，2001，32（11）：2635-2640.

[5]Jovin TG， Chamorro A， Cobo E， et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（24）：2296-2306.

[6]Saposnik G， Di Legge S， Webster F， et al. Predictors of major neurologic improvement after thrombolysis in acute stroke [J]. Neurology，2005，65（8）：1169-1174.

[7]Wada T， Yasunaga H， Horiguchi H， et al. Outcomes of Argatroban Treatment in Patients With Atherothrombotic Stroke： Observational Nationwide Study in Japan[J]. Stroke，2016，47（2）：471-476.

[8]Lv J， Yu C， Guo Y， et al. Adherence to Healthy Lifestyle and Cardiovascular Diseases in the Chinese Population[J]. J Am Coll Cardiol，2017，69（9）：1116-1125.

[9]Berkhemer OA， Fransen PS， Beumer D， et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20 .endprint

[10]Khatri P， Yeatts SD， Mazighi M， et al. Time to angiographic reperfusion and clinical outcome after acute ischaemic stroke： an analysis of data from the Interventional Management of Stroke （IMS III） phase 3 trial[J]. Lancet Neurol，2014，13（6）：567-574.

[11]Fujimori Y， Wakui M， Katagiri H， et al. Evaluation of anticoagulant effects of direct thrombin inhibitors， dabigatran and argatroban， based on the Lineweaver_Burk plot applied to the Clauss assay[J]. J Clin Pathol，2016，69（4）：370-372.

[12]Sandercock PA， Counsell C， Kamal AK. Anticoagulants for acute ischemic stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev，2008，8（4）：CD000024.

[13]孫福海.阿加曲班联合依达拉奉对急性脑梗死患者血清和肽素及N末端脑钠肽前体的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（2）：109-111.

[14]LaMonte MP， Nash ML， Wang DZ， et al. Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke （ARGIS_1）： a randomized， placebo_controlled safety study[J]. Stroke，2004，35（7）：1677-1682.

[15]Berkhemer OA， Fransen PS， Beumer D， et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

（收稿日期：2017_7_18）endprint