多发性骨髓瘤生存时间影响因素的Cox回归分析

王俊松

多发性骨髓瘤是起源于B细胞系，因异常浆细胞增多引起的恶性肿瘤，会导致骨髓功能衰竭和骨破坏[1]。该病好发于＞60岁人群，男性发病率较女性高，我国发病率约1/10万[2]。多发性骨髓瘤预后较差，未治疗的进展期患者中位生存期约为6个月，接受传统化疗者中位生存期也不超过3年，5年存活率＜25%[3]，且其预后评估较为困难。本研究试探讨影响多发性骨髓瘤生存时间的危险因素，以期为该病的临床治疗提供依据。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象以2010年1月1日—2016年6月30日经我院确诊的134例多发性骨髓瘤患者为研究对象，其中男87例，平均年龄(58.1±11.4)岁；女47例，平均年龄(55.6±9.7)岁。采用Durie-Salmon(DS)临床分期，其中Ⅰ期8例、Ⅱ期22例、Ⅲa期51例、Ⅲb期53例。免疫分型为IgA型23例、IgG型65例、IgD型12例、IgM型1例、κ轻链型11例、λ轻链型16例、非分泌型5例、未分型1例。

1.2 治疗方法所有患者均采用化疗方案治疗，其中30例联合进行放疗。29例采用硼替佐米+地塞米松方案治疗，硼替佐米1.0～1.3 mg/(m2·d)于第1天、第4天、第8天、第11天静脉注射；地塞米松20～40 mg于第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天静脉滴注，21 d为1个治疗周期，治疗3～6个周期。105例采用传统方案治疗，其中42例接受M2方案(马法兰10 mg/d、泼尼松60 mg/d于第1～7天口服，洛莫司汀40 mg/d、长春地辛4 mg/d于第1天静脉滴注，环磷酰胺600 mg/d于第2天、第4天静脉滴注)；24例接受VAD方案(长春地辛1 mg/d、吡柔比星15 mg/d于第1～4天静脉滴注，其中21例于第1～4天、第9～12天、第17～20天口服地塞米松20 mg/d)；21例接受MP方案(马法兰10 mg/d、泼尼松60 mg/d于第1～7天口服)；18例接受DVD方案(阿霉素40 mg/m2、长春新碱2 mg于第1天静脉滴注，地塞米松40 mg于第1～4天口服)；治疗1～12个周期。

1.3 观察指标收集患者的DS分期、骨病分级、骨髓浆细胞百分数(BMPC)、血红蛋白(Hb)、血清白蛋白量(Alb)、血清钙(Ca)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血清乳酸脱氢酶(LDH)、血肌酐(Cr)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数、尿蛋白阳性和尿酸。

1.4 随访进行门诊随访和电话随访，记录患者的生存状况，随访时间从初次治疗开始，截止时间为2017年6月，所有调查者均接受系统的培训，被调查者无认知障碍。

1.5 统计分析采用SPSS 22.0软件进行统计分析，应用Log-rank检验对所有因素单因素分析筛选，将P＜0.05的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 生存情况134例研究对象的中位生存期为29个月，最短生存期为1个月，最长生存时间为79个月。2年生存率为63.7%，5年生存率为14.9%。

2.2 单因素分析单因素分析结果显示，年龄、DS分期、骨病分级、BMPC、Hb、Alb、β2-MG、Cr、LDH等差异有统计学意义(P＜0.05)；性别、治疗方法、Ca、CRP、血小板计数、尿酸及尿蛋白阳性等差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 多发性骨髓瘤患者的单因素分析

2.3 多因素分析Cox回归显示，年龄≥60岁、DS分期为Ⅲ期、Alb＜35 g/L、β2-MG≥3.5 mg/L和Cr≥10.7 nmol/L为影响患者预后的危险因素，见表2。

3 讨论

随着人口老龄化的不断加重，多发性骨髓瘤的发病呈逐年上升趋势，严重影响患者的生存及生活质量。传统化疗对多发性骨髓瘤的治疗效果不佳，且不良反应发生率较高，近年来，随着靶向药物及干细胞移植[4]等新型治疗方式的应用，其临床治疗已有了长足的发展，但如何确定并评价影响该病预后的不良因素，继而选择正确的治疗方案，一直是多发性骨髓瘤治疗的重点和难点。

表2 多因素Cox回归分析

本研究结果显示，年龄≥60岁者中位生存时间为26个月，而年龄＜60岁者中位生存时间为42个月；多因素分析显示，年龄是多发性骨髓瘤生存的影响因素，这一结果与国内外的研究[5-6]一致，这可能与高龄患者器官功能及治疗耐受度等方面均不及年轻患者，且常伴有心血管等其他系统疾病有关。本研究显示，DS分期为Ⅲ期是影响预后的因素，肿瘤分期是临床治疗决策的重要指标，其他研究也表明对多发性骨髓瘤进行早期干预的收益不大，因此，治疗重点为Ⅱ期及Ⅲ期的患者。本研究结果还显示，Alb、β2-MG和Cr为影响生存的因素，其中Alb降低与机体白细胞介素6升高、毛细血管通透性增强、代谢分解率升高、蛋白质摄入不足等因素有关[7]；而β2-MG由机体淋巴细胞产生，当肿瘤细胞快速增生时，其在血清内的浓度升高，可间接反映肿瘤的进展情况[8]；其他研究也表明，当多发性骨髓瘤处于进展期时，患者的Cr水平快速增长，是评价肾脏损害的主要指标[9]。也有研究认为，LDH、CRP、尿蛋白等也可影响多发性骨髓瘤患者的生存时间[10-11]，但本研究未见相关。

综上，年龄、DS分期、Alb、β2-MG和Cr可影响多发性骨髓瘤患者的生存时间，但各种因素的作用机制如何，是否有相互作用，仍需要进一步研究。

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