以结核病精准诊断与治疗为基础提升我国耐多药结核病防治水平

2018-01-15 10:06张文宏孙峰
中国防痨杂志 2018年2期
关键词:结核病耐药化疗

张文宏 孙峰

我国是耐多药结核病(MDR-TB)患者发病例数最多的国家之一,即使使用了WHO推荐的经典全程化学治疗方案,治愈率也仅仅在50%左右[1]。当前还存在患者发现率低,传播率高等诸多问题。当前WHO提出了“在2035年降低结核病新发病例90%”的目标[2],在诸多阻碍该目标实施的因素中,MDR-TB的控制和传播将是一个非常关键的问题。如何应对MDR-TB,乃至广泛耐药结核病(XDR-TB)是当前摆在一线医生和疾控专家面前最困难的临床问题之一。

中国MDR-TB现状与挑战

据WHO发表的《2017年全球结核病报告》[3]估算,中国每年新发结核病100万例左右,其中约7.3万例是耐多药或利福平耐药结核病。但是这些患者并未能够得以充分的发现和治疗。因此摆在我们面前的第一个问题是MDR-TB的发现问题。根据《2013年全球结核病报告》[4],我国每10万人拥有的痰涂片镜检实验室仅为0.2个(全球平均水平是1.1个),低覆盖的痰涂片镜检实验室将极大地制约我国MDR-TB患者的发现,按照原数据估算全国有10万例左右的MDR-TB患者,但是实际发现的患者例数却远低于该数据。由于对MDR-TB患者缺乏根据药物敏感性试验(简称“药敏试验”)进行针对性的精准治疗,导致复发患者增多;而经治的患者中MDR-TB患者的比率是初治患者的5倍,我国MDR-TB患者中经治的患者比率高也证实了这一点[3]。

我国MDR-TB患者中对MDR-TB化疗方案中关键的氟喹诺酮类药物的耐药严重。我国的MDR-TB患者中既往使用氟喹诺酮类药物治疗肺炎的比率较高,报道显示2000—2010年我国MDR-TB临床分离菌株对莫西沙星的耐药比率从11.1%迅速上升到42.3%[5]。这直接制约了WHO推荐的所有对MDR-TB患者治疗方案的疗效。

WHO于2000年首次提出关于DOTS-Plus方案的指南,2006年建议MDR-TB总疗程为痰培养阴转后至少18个月,2011年提出至少治疗20个月的结核病长程疗法,以及2016年在全球推荐9~12个月的短程MDR-TB标准化疗方案,MDR-TB的治疗方案随着流行病学的进展也在不断优化之中[6-9]。这些方案的要点无非是强调化疗疗程中应该采用充分的有效药物。由于1997年WHO和国际防痨与肺部疾病联盟(IUATLD)进行的结核病检测报告显示[10],与未推行DOTS方案的国家相比,在35个推广DOTS治疗的国家中,原发结核病患者中MDR-TB的比率明显增高[10]。其中的原因应该存在2个方面的因素:一是推广DOTS的国家多为结核病高发病国家,存在较为严重的传播导致的原发耐药结核病;其次是这些国家有较高的耐利福平和(或)异烟肼结核病存在,在实施DOTS后由于耐药菌株的进化,反而进一步产生了更多更为难治的MDR-TB患者。过去的20年间,特别是在广泛实施DOTS战略后,中国成功地将活动性肺结核的发病率降低了约1/2[1],但MDR-TB患者的现患率与发病率仍然居高不下,也提示单纯性DOTS计划的实施不足以控制我国的结核病,尤其是MDR-TB的疾病负担可能更为严峻;我国复旦大学科学家用多中心的队列研究证实了这一点[11]。这说明,如果离开了精准诊断基础上拟定的结核病治疗方案,特别是对复治患者,离开药敏试验结果而实施经验性的复治方案有可能会导致产生更多的MDR-TB和XDR-TB患者。

从这种角度来看,DOTS方案在耐药结核病高发地区的推广必须有很好的药敏试验检测结果作为支持。DOTS-Plus方案应该是对经验性DOTS治疗方案的重要补充,主要建议是在使用3种有效抗结核药物时加1种注射剂,并在至少18个月的疗程内持续供应二线抗结核药物,推荐进行个体化治疗的方案。我们对于DOTS-Plus方案的理解如果仅仅停留在提供更多二线药物的持续治疗上是不够的,其核心是要提供有效的二线治疗药物。如何提高有效的二线药物加入治疗方案,则仍取决于精准的结核病诊断。否则,越广泛实施所谓的二线药物治疗当前效果好的地区,将来XDR-TB患者的发生率势必越高,临床治疗可能会陷入“耐药-治疗-更耐药-再治疗-诱发XDR-TB”的盲目治疗的恶性循环陷阱。

2006年以来,XDR-TB患者率先在南非发现。笔者随后的研究也证实国内的XDR-TB也主要来自于反复治疗导致的耐药进化,以及经由XDR-TB菌株的传播导致耐药水平升高。XDR-TB患者中,原发性耐药与继发性耐药并存。WHO在2008年紧急修订和更新MDR-TB诊治指南,对二线药物的使用和疗程进行了更为严格的规定和指导。但是《2010年全球结核病监测报告:耐多药和广泛耐药结核病》显示,自2006年关于MDR-TB患者新治疗方案提出以来,总体的治疗成功率仍只有60%[12];我国采用WHO推荐的化疗方案和全进口赠药的队列研究也仅仅获得不到50%的疗效,提示我国的MDR-TB诊治形势更为严峻[1]。

WHO新短程化疗方案对我国结核病实施战略的影响

传统的WHO 长程方案(≥20个月)经过多年的全球实施,虽然强化治疗和巩固期治疗的可选药物品种多达20余种,但由于要联合4~5种药物长期治疗达2年,且不少药物的不良反应大,导致多数患者难以坚持,从而进一步降低了治疗成功率。这一事实提示在保证疗效基础上缩短疗程势在必行。在这种背景下,孟加拉短程治疗方案的成功促成了WHO对新一代化疗方案的推广。该方案实施结果提示具备87%~93%的治疗成功率,显著高于WHO的传统长程化疗方案54%的治疗成功率[13-16]。当前,该方案已经尝试在全球35个亚洲与非洲国家推广。WHO表示,该方案可用于全球所有国家和地区,然而该方案的普及性在国际上不断受到争议[17]。

中国的MDR-TB患者基数较大,各地区经济条件不平衡,当前并未立即采用该方案。事实上全球其他国家和地区,如新加坡和欧洲均对此方案提出了质疑。目前,WHO推荐的MDR-TB患者实施的超短程方案为强化期4~6个月的莫西沙星、卡那霉素、丙硫异烟胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼、乙胺丁醇等7种药物的联合治疗方案,以及巩固期5个月的莫西沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等4种药物的联合治疗方案。这个最短达9个月的方案有着非常严格的适用人群限制,需要确保患者对该方案中的组成药物均敏感[18]。目前,在我国根据二线抗结核药物的药敏试验结果来指导临床用药的及时性和可靠性方面仍存在诸多问题,一般仍然是依靠病史询问或既往用药记录来进行非常不可靠的判断。

虽然我国对MDR-TB患者普遍努力按照WHO推荐的传统标准长程化疗方案进行治疗,但MDR-TB患者的治疗成功率仅为41%[3]。高龄、复治、不良反应及依从性差均为制约疗效的关键因素。若要接受WHO的新短程化疗方案,则需要对该方案的适合条件做严格的筛查。

国内近期报道的WHO长程化疗方案进行免费治疗的队列研究的数据显示,所有MDR-TB患者中,早期XDR-TB(pre-XDR-TB)和XDR-TB患者的比率为28.9%[19],此结果较2012年中国疾病预防控制中心在国际上发表的XDR-TB患者占16.3%[20]有所增长。此外,这些患者中还存在一个不可回避的问题,就是尚未评估过对氟喹诺酮类药物与吡嗪酰胺的耐药问题。按照本课题组前期研究[21]和国内发表的文献[22],我国的MDR-TB患者中既往使用氟喹诺酮类药物治疗肺炎的比例较高;既往报道显示[5],2000—2010年期间我国MDR-TB菌株中对莫西沙星的耐药率从11.1%迅速上升到42.3% ,对氟喹诺酮类药物与吡嗪酰胺的耐药率约为50% ,这意味着若不对患者使用的二线药物进行药敏试验检测,仅对利福平单耐或所有MDR-TB患者立即采用新短程化疗方案,则势必有1/2以上的患者可能出现治疗失败,最终疗效并不能超过传统的长程化疗方案;而到时候再做挽救治疗可能会导致更严重的耐药进化,诱导产生更多的XDR-TB患者。

依靠新药解决MDR-TB的前景

目前,在对MDR-TB和XDR-TB患者的治疗中,氯法齐明、利奈唑胺、德拉马尼及贝达喹啉等药物被寄予了极大的希望。事实上,这些药物的可及性、不良反应,以及治疗费用均存在极多不确定因素。即使是按照WHO新短程方案推荐的比较容易获得的莫西沙星来说,其推荐剂量以每日800 mg(50 kg体质量以上人群)计算,中国大陆该药物的零售价400 mg/片约23元,9个月的疗程则需支付12 420元,再加上其他药物预计超过13 000元;若在广大地区无差别推广,恐部分地区的患者难以支付该费用,何况加上其他抗结核药物与保肝药物,相当比例的结核病患者恐怕难以承受。而利奈唑胺即使能用于XDR-TB患者,其长期用药的骨髓抑制和外周神经损伤,以及视神经损伤的不良反应必须受到重视。氯法齐明是我国麻风病常用药物,该药除了常见的消化道不良反应外,服药2周后即可出现皮肤和黏膜红染,约70%~80%用本药物治疗的患者皮肤有鱼鳞病样改变,尤以四肢和冬季为主。在我国使用该药物的过程中,个别患者因皮肤着色反应而导致抑郁症[23-24]。当前,从国际研究进展来看,更多的基于新药的超短程治疗方案旨在探索基于新药贝达喹啉和德拉马尼的超短程治疗方案和全口服治疗方案。当前89个国家和地区已经使用了贝达喹啉,54个国家已经使用了德拉马尼[3]。但是,考虑到我国当前巨大的结核病疾病负担、新上市药物极其昂贵的价格、潜在的不良反应(如采用新型药物导致潜在的心脏不良反应等)、不能确定的研究结果等因素,目前还不能把我国MDR-TB的缩短疗程方案寄托在以新药为基础的超短程治疗方案上。

基于精准诊断的中国适宜方案

尽管WHO短程化疗方案在部分国家实施获得了较好的效果,但是毕竟还缺乏更多的随机对照研究来证实;同时安全性与不良反应,以及在不同基线耐药状况的国家与地区的可操作性等都有待于更多的研究来证实。然而,WHO提出的短程化疗方案的临床和疾病预防控制中的意义都是显而易见的,该方案至少证实了在合适的MDR-TB人群中可以通过短程治疗方案治愈大多数患者。中国结核病的基线耐药情况复杂,药敏试验检测方法普及性和临床应用率不够,所谓的新短程治疗方案有可能会加剧XDR-TB的进化,进而通过传播促进了原发性耐药结核病患者的增多,最终导致我国MDR-TB患者的发病率和患病率居高不下。当前的最佳策略还是立足中国的耐药基线与中国国情,脚踏实地做好耐药结核病患者临床分离株的培养和药敏试验,在条件允许的情况下普及快速检测技术,在基于药敏试验检测结果的诊断基础上,探索适合中国药物可及性和患者可支付水平的短程化疗方案。根据目前我国复旦大学华山医院启动的国内多中心并在国际注册(NCT02120638)研究的12个月短程化疗方案的初步结果来看,将来基于对MDR-TB患者重点治疗药物(氟喹诺酮类与吡嗪酰胺)的快速检测结果基础上,采用9~12个月的短程化疗方案有望将疗效提高到85%以上。

总之,近10年来,分子诊断技术取得了重大突破,多项快速分子诊断技术开始用于临床[25]。随后颁布的WHO《2011年耐药结核病规划管理指南》[8]、WHO《2016年耐药结核病治疗指南》[9]中无不鼓励更广泛地使用分子技术进行快速药敏试验检测,通过这些检测技术明确是否诊断为耐药结核病,并对利福平等抗结核药物耐药的结核病患者提供适当的治疗。2015年WHO提出并批准了新的全球终止结核病策略(end TB strategy)[2],计划至2035年在全球终止结核病,在精准诊断、有效药物针对性治疗的基础上,WHO提出的终止结核病的目标才有可能一步步地得到落实。总而言之,中国MDR-TB的防治,必须积极采用 “结硬寨,打呆仗”的策略,而在战术上必须充分依靠传统和新的药敏试验检测技术,推进MDR-TB疫情的控制。

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