免疫抑制宿主并发肺部感染的临床诊治进展

2018-01-15 01:25邝中淑赵英珺宋振举

中国临床医学 2018年1期

邝中淑, 赵英珺，宋振举

复旦大学附属中山医院急诊科，上海 200032

随着器官移植开展、恶性肿瘤放化疗、自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)诊断的增加及艾滋病发生率的升高，免疫抑制剂的使用率不断增加，免疫抑制宿主(immunocompromised host, ICH)也呈现不断增加的趋势。肺是ICH并发感染最常见的靶器官，其感染极易与间质性肺炎、肺泡内出血、肺水肿和药物所致的肺损伤相混淆，病原体早期诊断困难，诊治往往棘手，且患者病死率高。目前，ICH并发肺部感染已经成为我国肺部感染临床诊治的难点和热点问题[1]。

本文总结了近年来各类免疫低下者并发肺部感染的临床研究，探究其共同特性，旨在为临床ICH并发肺部感染的诊治提供参考。

1 免疫抑制的分类

免疫抑制按照其发生机制可分为中性粒细胞减少或功能障碍(中性粒细胞数<500/mm3)、体液免疫缺陷(低丙种球蛋白血症或异常球蛋白血症)和细胞免疫缺陷(CD4+T淋巴细胞计数<200/μL)[2]。免疫抑制发生时，常有多种机制共同参与。体液免疫缺陷患者常见的感染病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体等；细胞免疫缺陷患者易感染病毒、胞内细菌(如军团菌)、真菌；中性粒缺乏的患者常感染革兰氏阴性菌及真菌[3]。因此，本文从免疫功能受损类型方面对ICH并发肺部感染进行总结。

2 常见ICH并发肺部感染临床特点

2.1 HIV/AIDS并发肺部感染 HIV可引起感染者细胞和体液免疫功能障碍，以损伤细胞免疫为主，导致AIDS，由此引发一系列机会性感染(opportunistic infections,OIs)，使HIV/AIDS患者的死亡率和并发症发生率升高。

HIV/AIDS患者常见的肺部OIs包括肺结核(26.6%)、卡氏肺孢子虫肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia, PCP , 22.4%)、巨细胞病毒感染(21.7%)[4]。近年来，抗逆转录病毒治疗(ART)及预防性抗感染使HIV/AIDS并发肺部OIs患者的发病率及死亡率均有所下降，但如何早期明确感染病原体仍是临床中的难题。

HIV合并结核(tuberculosis, TB)感染是威胁HIV/AIDS患者生命的首要因素。常见的TB诊断方法包括影像学(胸部X线、CT)、微生物学痰液检测及血清T细胞斑点试验(T-SPOT)。然而，对病情危重的HIV/AIDS并发TB患者，临床中常由于肺外表现、诱导痰液困难、标本含菌量少等问题使诊断受限。近期一项RCT研究[5]通过检测尿液中脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)来判断TB，发现该方法能够高效、快速和低成本地诊断HIV相关性TB，有助于降低HIV/AIDS合并TB患者的医院内死亡率。

有研究[6]表明，当血液中CD4+T淋巴细胞计数<200/μL时，提示PCP可能性大。Tasaka等[7]认为，对于疑似PCP患者，尤其是并发呼吸衰竭患者，首选非侵入性的血清G试验检测。此外，血清白介素-8、乳酸脱氢酶(LDH)、白介素-6 /白介素-10水平也可以在一定程度上预测PCP患者的严重性及死亡风险[8]。

2.2 恶性肿瘤并发肺部感染恶性肿瘤患者由于其疾病特点、手术操作及放化疗，机体免疫力低下，院内感染率明显高于其他疾病患者，其主要表现为体液免疫缺陷和中性粒细胞减少。朱波等[9]研究报道，恶性肿瘤放化疗患者院内感染率为6.93%，其感染部位以呼吸道为主(53.05%)，病原体以革兰阴性菌为主。近年来，恶性肿瘤患者真菌感染亦不断增加。频繁的放化疗引起骨髓抑制，导致粒细胞缺乏，加之治疗过程中有创操作(如放置深静脉导管)较多，使该类患者真菌感染风险增加。其中化疗致粒细胞减少者发热7 d后，真菌感染危险性会进一步增加[10]。

恶性肿瘤患者常伴中性粒细胞减少，其肺部感染往往较严重。但也有研究[11]认为，尽管伴有中性粒细胞减少的恶性肿瘤患者更易发生社区获得性肺炎(CAP)，但其临床结局与中性粒细胞正常者差异无统计学意义。

2.3 器官移植并发肺部感染近年来，随着器官移植的广泛开展，移植受体和移植器官存活率显著提高，但排斥反应、免疫抑制剂导致的感染仍是引起患者并发感染和死亡的主要原因。

有研究[12]发现，约70%的患者移植术后1年内至少发生1次感染，移植早期感染引起的死亡率达78%；而移植后死亡的感染患者中，约70%发生在肺部，其中细菌感染占64%、病毒感染占31%、真菌感染占5%。

关于实体器官移植的研究[13]表明，最易并发肺部感染的是心脏和肺移植，其次是肝移植，肾脏移植患者并发肺部感染率最小。移植患者肺部感染的风险取决于基础疾病、终末期器官功能障碍程度以及需要机械通气持续时间等因素[14]。可能的感染源包括移植期间院内感染、受体潜伏感染及由移植物传播的潜在或未识别的供体感染[15]。移植后1个月内的感染主要由于手术、侵入性操作所致，常见革兰阴性菌和多重耐药菌感染；移植术后1～6个月，宿主免疫抑制程度最明显，常见OIs(以曲霉菌及卡氏肺孢子虫为主)；移植6个月后，宿主免疫抑制程度下降，感染常由社区相关性病原所致[16]。此外，不同器官移植受体出现肺部感染的时间也有差异，心肺移植后的感染时间多在术后4～6个月，肝移植后2～6个月是肺部感染高发时期，而肾移植后肺部感染则多发于术后5个月内[17-18]。

此外，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)宿主在移植术后30 d内，主要表现为中性粒细胞缺乏、急性移植物抗宿主病(GVHD)，其导致感染的病原体以革兰阴性菌为主；移植后30～100 d，主要由细胞免疫缺陷及急性GVHD引发感染；移植100 d后，出现体液免疫、细胞免疫缺陷、慢性GVHD，但其肺部感染率较前明显下降[19]。

2.4 AD并发肺部感染 AD是一组病因未明的慢性炎症性疾病，患者淋巴细胞过度活化，自身抗体大量产生，多系统、多器官的广泛损害为其基本特征，激素及免疫抑制剂治疗是临床常见的治疗方式。

Falagas等[20]的一项关于结缔组织病(connective tissue diseases, CTDs)患者感染发病率和死亡率的系统评价发现，高达51%的患者并发感染，其中29%患者发展为严重感染。研究[21]表明，糖皮质激素和环磷酰胺的使用是系统性红斑狼疮(SLE)患者并发感染最明显的危险因素。目前一般认为淋巴细胞减少是CTDs患者并发严重感染的独立危险因素[22]。

此外，Lv等[23]首次发现，采用霉酚酸酯治疗的IgA肾病患者可并发包括PCP在内的迟发性重症肺炎(18.75%)。该研究中，肺部感染多出现在治疗后3个月，认为慢性肾功能不全可能与重症肺炎相关，也提示淋巴细胞计数可能会作为检测PCP的参考指标；IgA肾病患者并发重症肺炎时死亡率高达33.33%，大于HIV并发PCP者。Finn等[24]认为，ICH患者持续使用中位剂量为30 mg/d的泼尼松12周后，常会并发PCP。目前，关于AD发肺部感染的研究不断增多，尤以PCP常见，其他如巨细胞病毒、隐球菌等感染有待进一步深入研究。

3 ICH并发肺部感染的诊断

3.1 ICH与免疫正常者并发肺部感染的鉴别诊断 ICH并发肺部感染患者与免疫功能正常的肺部感染患者有以下2方面不同：(1) ICH并发肺部感染患者病原体往往难以明确，且混合感染多见；(2)由于患者的免疫功能受损，缺乏适当的免疫反应，ICH并发肺部感染患者早期常表现为乏力或仅有低热等不典型临床症状，且影像学检查常异常，但后期进展迅速且变化较大。此外，鉴别ICH患者新发肺部感染与原发病累及肺往往十分困难，诊断ICH并发肺部感染需排除原发疾病肺浸润或药物性肺损伤等非传染性肺炎[2,25]。

3.2 ICH并发肺部感染病原体检测对于疑似肺部感染的ICH者，明确感染病原体方法包括非侵入性检查和侵入性检查。非侵入性检查有其创伤小、安全、方便的特点，包括传统的呼吸道标本涂片/培养、血培养、血清学检查及分子生物学手段；一些新型的特异性生物标志，如(1→3)-β-D-葡聚糖、半乳甘露聚糖、S-腺苷基甲硫氨酸(SAM)、乳酸脱氢酶、糖链抗原KL-6等[26]，在鉴别真菌、细菌、病毒感染中具有一定的参考意义；实时荧光定量核酸扩增(qRT-PCR)可用于鉴别定植与感染。侵入性检查包括纤维支气管镜肺活检(TBLB)、胸腔镜手术(VATS)、支气管肺泡灌洗(BAL)等，患者病情允许的情况下可采用。

4 ICH并发肺部感染的治疗

ICH出现肺部浸润时，应区分感染与非感染性性因素，而非一味地经验性抗感染。治疗后病情未得到控制时除了更换抗生素之外，也应考虑药物性肺炎、放射性损伤、肿瘤肺部浸润等非感染因素。鉴别感染与非感染性性因素不仅有助于抗生素的选择，也对糖皮质激素及其他免疫抑制剂的使用有指导意义。对于一些特殊ICH，可选择预防性抗感染，如CD4+T淋巴细胞计数<200/uL的HIV/AIDS患者[6]、allo-HSCT患者[27]术后6个月，可预防性使用复方磺胺甲唑(TMP-SMX)避免PCP。也有指南[28]指出，ICH可针对不同病毒接种疫苗预防感染。

ICH严重肺部感染者机械通气的选择也是临床医师的难题。有创机械通气往往意味着高死亡率，因此应尽早选择氧疗策略，避免有创机械通气。早期的小样本临床研究[29]表明，无创通气(NIV)可以降低其插管率及死亡率。但随后的多中心随机试验[30]发现，相较于单纯氧疗，早期NIV并不能降低28 d死亡率、缩短ICU住院时间及机械通气时间。Frat等[31]发现，高流量鼻导管氧疗(HFNO)患者的插管率及死亡率低于NIV，认为HFNO可能是一种潜在的氧疗方式，而选择NIV时应慎重。但Lemiale等[32]通过比较HFNO与标准氧疗，认为HFNO不能降低气管插管率和28 d死亡率。可能因病例数不同以及混杂因素的影响，不同研究得出不同结论，有待随机对照试验证实HFNO的疗效及安全性。

5 小结

相较于免疫功能正常者，ICH肺部感染的临床表现常不典型，诊治较为困难。早期诊断和及时有效的治疗有助于降低ICH肺部感染患者的发病率和死亡率。尽管目前ICH并发肺部感染的诊断方法有了很大的进步，但患者死亡率仍较高。因此，临床应该了解不同ICH并发肺部感染的特性，尽早采取相应措施，以改善ICH预后。

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