血府逐瘀制剂治疗乳腺增生症的系统评价Δ

买雪婷，滕 亮，王钰博，马雪英，杨东亮#

(1.新疆医科大学药学院，新疆 乌鲁木齐 830011； 2.新疆医科大学第一附属医院药学部，新疆 乌鲁木齐 830011)

乳腺增生症在中医学中属于“乳癖”“乳痞”范畴，多发于30～40岁女性，其患者数约占全部乳腺疾病患者数的70%以上[1-2]。该病多因情志异常、忧思恼怒导致气滞，气滞则血瘀，所谓“运血者即气，守气者即是血”[3]。血府逐瘀汤源自清代名医王清任所著《医林改错》，为其五大逐瘀汤之一，由当归、桃仁、红花、枳壳、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、川芎、牛膝及生地组成，具有活血化瘀、行气止痛之功。现代研究结果显示，血府逐瘀制剂还可明显改善微循环及血液黏稠度，改善血液聚集状态，这为临床治疗乳腺增生症提供了理论基础[4]。目前，国内尚未见对血府逐瘀制剂治疗乳腺增生症疗效的系统评价。故本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法，探讨血府逐瘀制剂在乳腺增生症治疗中的优势，以期为临床合理使用中成药提供一定的循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准及排除标准

1.1.1 研究类型：国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种限中英文。

1.1.2 研究对象：乳腺增生症患者。

1.1.3 干预措施：观察组为口服血府逐瘀制剂(汤剂、胶囊及口服液)联合其他治疗手段，对照组为1种其他药物联合其他治疗手段或随访。

1.1.4 结局指标：临床疗效。治愈，肿块消失，乳痛消失；显效，肿块直径缩小≥1/2或数量减少≥1/2，乳痛明显减轻，偶有痛感，或仅有轻触痛；好转，肿块直径缩小<1/2或数量减少<1/2，乳房疼痛及触痛均有所减轻；无效，肿块无变化或增大，乳痛无明显减轻，或单纯乳痛缓解而肿块无缩小。研究治疗的有效率时，将文献资料转化为有效(治愈+显效+好转)及无效2种；研究治愈率时，将文献资料转化为治愈和未治愈(显效+好转+无效)2种，分别将研究资料转化为二分类资料。

1.1.5 排除标准：非RCT；无法获得全文或仅有摘要的文献、综述类文献；无上述结局指标或者上述结局指标不能进行对比的文献；具有肿瘤征象的患者；重复发表的文献；动物实验。

1.2 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据资源系统、中国期刊全文数据库、Embase和MedLine等中英文数据库，检索时间为1990年—2017年5月。中文检索词为“乳腺增生”“血府逐瘀”；英文检索词为“XFZY”“xuefuzhuyu”“Hyperplasia of mammary glands”和“breast hyperplasia”。采用主题词与关键词联合检索，各库交叉检索，以免遗漏；并手工检索中英文的相关会议论文集和灰色文献。

1.3 质量评价与资料提取

严格按照纳入标准及排除标准筛选文献，对符合的文献由2名研究者独立进行质量评价和资料提取，且交叉核对，若有分歧则通过讨论或由第3名研究者协助解决。采用Cochrane系统评价手册5.0推荐的质量评价方法，以统一的质量评价表对纳入研究的方法学进行质量评价：(1)是否采用随机分配方法，分配方法是否正确；(2)是否进行分配隐藏，是否描述了隐藏的方法；(3)是否采用盲法；(4)是否存在失访和退出，如有，是否进行了意向性治疗分析；(5)基线可比性。完全满足上述5条质量标准者，发生各种偏倚的可能性最小，为A级；部分满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为中等，为B级；若完全不满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为高度，为C级。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的软件RevMan 5.3进行数据处理和分析。对于二分类变量，采用相对优势比OR表示疗效的效应量，置信区间CI规定为95%。各纳入研究结果之间的异质性采用χ2检验：若纳入研究具有足够的一致性时(P>0.1且I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。若纳入研究存在异质性时(P≤0.1且I2>50%)，分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若各研究之间存在统计学异质性而无临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析；若各组间的异质性过大或无法找寻数据来源，则采用描述性分析。采用倒漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索出相关文献191篇，通过阅读题目、摘要及作者信息，剔除重复文献、不相关文献、综述类文献、动物实验、个例报告及非病历对照研究等初筛后剩余12篇；进一步阅读全文，排除非RCT，最终纳入7篇文献[5-11]，均为中文研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

7篇文献[5-11]共涉及患者949例，其中观察组529例，对照组420例。纳入的文献一般特征及方法学质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率：7篇文献[5-11]报告了有效率，合计949例患者。各研究间无统计学异质性(χ2=7.75，I2=23%，P=0.26>0.05)，进行Meta分析(固定效应模型)。结果显示，观察组患者的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.62，95%CI=3.08～6.93，Z=7.39，P<0.000 01)，见图2。

表1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

图2 两组患者有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of effective rates between two groups

2.3.2 治愈率：(1)6篇文献[5-7，9-11]报告了有效率，合计884例患者。各研究间异质性检验结果显示，I2<50%(χ2=9.29，I2=46%，P=0.1>0.05)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的治愈率显著高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.83，95%CI=1.94～4.13，Z=5.40，P<0.000 01)，见图3。(2)由于I2=46%，接近50%，相对而言异质性较高，而文献[9]中观察组患者治愈率为81%，远高于其他5篇文献，考虑其为文献异质性来源。故剔除文献[9]后，将剩余5篇文献[5-7，10-11]报告了治愈率，合计802例患者。进行Meta分析(固定效应模型)，各研究间无统计学异质性(χ2=2.49，I2=0，P=0.65>0.05)。结果显示，观察组患者的治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.32，95%CI=1.54～3.49，Z=4.01，P<0.000 1)，见图4。

图3 两组患者治愈率比较的Meta分析森林图(n=6)Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of cure rates between two groups(n=6)

图4 剔除异质性研究后两组患者治愈率比较的Meta分析森林图(n=5)Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of cure rates between two groups after excluding heterogeneity(5 studies)

2.4 偏倚性研究

针对有效率、治愈率分别绘制倒漏斗图，见图5—7。由图6可见，纳入的文献较分散，对称性不佳，有篇文献偏出漏斗，提示可能存在发表偏倚；将参考文献[9]剔除后得到图7，图中显示各文献基本在总体效应线两侧分布，呈倒漏斗形，证明该剔除文献为治愈率文献偏倚的来源。此外，由图5可见，纳入的文献基本在总体效应线的两侧对称分布，呈倒漏斗形，表明纳入的文献基本无偏倚。

图5 有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of the effective rates

图6 治愈率的倒漏斗图(n=6)Fig 6 Inverted funnel plot of the cure rates(n=6)

图7 剔除异质性研究后治愈率的倒漏斗图(n=5)Fig 7 Inverted funnel plot of the cure rates after excluding heterogeneity(n=5)

3 讨论

中医认为，“忧、怒、郁”等不良情志，致肝气郁滞，脾虚痰聚，痰气交阻；气滞血瘀结于乳络，不通则痛，结络成块。而肝郁日久多化火伤阴，致心神失养，躁扰不宁，进一步加重情志不畅[12]。故中医多采用疏肝健脾、理气散结、化痰消肿、软坚止痛和活血化瘀方治疗乳腺增生。而血府逐瘀制剂(汤剂、胶囊、口服液)具有活血祛瘀、行气止痛的功效，故可治疗乳腺增生症[13]。

本研究结果显示：(1)观察组患者的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，提示血府逐瘀制剂在治疗乳腺增生症方面有较好的疗效(治愈+显效+好转)。(2)观察组患者的治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 01)，但总体治愈率处于较低水平(约35%)。对报告了治愈率的6篇文献[5-7，9-11]进行异质性分析的结果显示，I2=46%，相对而言异质性较高，而文献[9]中观察组患者的治愈率高达81%，明显高于其余5篇文献，故考虑其为文献异质性来源。剔除文献[9]后，异质性分析结果显示，I2=0，可知该文献为文献异质性的来源。分析其原因，文献[9]为2000年的文献，其余文献均为2005年后，近10年来因为人民生活环境变化、社会压力增大等多方面因素，导致乳腺增生症发病率呈逐年升高趋势，并且逐渐趋于年轻化[14-15]。另外，考虑到2005年以前人民的生活环境、社会压力和对疾病的关注度、耐受程度不同，以及医疗检测手段受限，可能使其所获得的结果不同，导致该文献中治愈率过高。但该文献其他筛选条件、评价方式等与另外6篇文献基本无差异。

同时，本研究也存在以下不足：(1)纳入文献较少，各研究间病例数相差较大。(2)所纳入的7篇文献均未提及分配隐藏，仅1篇[11]采用双盲法，故可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚；虽然均采用随机分配，但仅提到“随机”字眼，均未描述随机分配方法。(3)仅1篇文献[11]报告了入组患者随访、退出情况及退出原因，故可能存在随访偏倚。由于上述不足及其对试验造成的局限性，建议临床更严谨地设计、开展更多高质量的多中心、大样本、前瞻性的RCT。

通过对文献库的调研和Meta分析可见，现存文献对于乳腺增生症的随访情况大多不明确。对于中成药制剂治疗疾病还需增加随访项目并考虑延长随访时间，观察其长期疗效、能否降低患者手术率，以获得更深入的比较结果，为临床治疗提供更高质量的参考资料。

总之，由于前期此类研究的文献较少，样本量较小且文献质量不高，导致本次Meta分析的结论论证强度受到一定的限制。因此，在后续研究中应尽可能优化研究设计思路和方法，尽可能采用随机、分配隐藏和双盲研究设计试验来验证药物疗效，以获取最佳证据，指导临床合理用药。

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