STEMI急诊PCI术前加用替格瑞洛对近期预后的影响

，

急性心肌梗死多见于中老年病人，其主要病理基础为动脉斑块破裂造成血小板黏附聚集、血栓形成，以及活化血小板的共同作用，从而引起急性心肌缺氧缺血综合征，为临床中的急危重症，病死率高[1]。依据病人心电图的表现又可分为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)与非STEMI。许海燕等[2]研究指出，与初发非STEMI病人相比较，STEMI病人起病急，且并发症多，应当及时给予有效规范治疗，以尽快开通梗死相关的血管，并行心肌组织再灌注是改善病人预后的关键。经皮冠状动脉介入(PCI)是STEMI病人主要治疗手段，具有创伤小、恢复快，可快速有效开通犯罪血管等优点，但无复流发生率较高，且处理难度较大[3]。因此，如何有效减少STEMI病人PCI术后无复流的发生是临床工作者研究的重点课题。替格瑞洛为血小板腺苷二磷酸受体抑制剂的一种，能够有效抑制血小板聚集，且用药之后起效快[4]。本研究分析STEMI病人行诊PCI术前加用替格瑞洛对近期预后的影响，并与氯吡格雷进行对照，旨在为临床治疗和改善病人近期预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2014年1月—2016年1月收治的行急诊PCI术治疗的77例STEMI病人作为研究对象，均符合急性心肌梗死诊断和治疗指南中的诊断标准[5]，经心电图检查确诊。入选标准：发病12 h内入院；为STEMI；病例资料齐全者；Killip心功能分级为Ⅰ级或者Ⅱ级者。排除标准：对本研究用药过敏者；近期有重大外伤史或手术史者；存在心肌梗死史、脑卒中史或者严重血小板减少症、凝血功能障碍等出血性疾病史者；伴有高钾血症、恶性肿瘤、肝肾功能严重障碍者；近期有替格瑞洛或者氯吡格雷用药史者；Killip心功能分级为Ⅲ级或者Ⅳ级者。77例病人中男53例，女24例；年龄34岁～72岁(57.91岁±12.38岁)。

1.2 方法 冠脉造影可采取2个或者2个以上的投照体位，明确病人病变血管以及病变部位，梗死相关血管，前向血流根据TIMI分级标准进行评价[6]。两组行急诊PCI术前均给予300 mg阿司匹林嚼服，并给予40 mg泮托拉唑快速静脉滴注，以预防应激性溃疡。在手术过程中动脉鞘内注射8 000 U肝素，PCI途径以股动脉或者桡动脉入路；根据病人具体情况冠脉内注入替罗非班或者使用血栓抽吸导管。按照仅处理罪犯血管策略，根据病情决定是否植入支架；如果出现无复流或者慢复流，可以给予硝普钠、腺苷或者硝酸甘油。行急诊PCI术前，替格瑞洛组给予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生产，H20120486)180 mg口服，术后则改为每天2次，每次90 mg；氯吡格雷组给予氯吡格雷(法国 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生产，H20100750)600 mg口服，术后则改为每日2次，每次75 mg。同时，两组术后给予低分子肝素、他汀类药物以及阿司匹林，根据情况酌情给予硝酸酯类药物。

1.3 观察指标

1.3.1 冠脉血流、心肌再灌注 观察两组PCI术后冠脉血流、心肌再灌注情况，包括：①手术前后梗死相关血管TIMI分级；②TIMI计帧数；③术后心肌灌注分级为3级比例，其中梗死相关血管供血区域心肌没有造影剂染色则为0级；梗死相关血管供血区域心肌较缓慢地出现较浅的造影剂染色，且在30 s内未能排空为1级；梗死相关血管供血区域心肌快速地出现了造影剂染色，虽能排空但3个心动周期之内不能被清除为2级；供血区域心肌快速造影剂染色，且在3个心动周期之内迅速被排空为3级；④无复留：在排除管腔内中度残留狭窄、夹层、痉挛、血栓等情况下，如果PCI术后梗死相关血管血流没有达到心肌灌注分级3级，或(和)虽然梗死相关血管前向血流恢复到了心肌灌注分级3级，但未能达到2级，则为心肌无复流；⑤心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值和峰值时间；⑤心电图ST段回落指数，参照公式计算[7]，(PCI术前和术后2 h心电图ST段抬高的总和之差)/心电图ST段抬高总和×100%，<50%为部分回落或者无回落。≥50%则为完全回落。

1.3.2 出血事件 统计两组血小板减少、穿刺部位出血、血尿、消化道出血、颅内出血以及皮肤黏膜出血等出血事件发生情况。

1.3.3 心脏不良事件 随访6个月，统计两组病人心源性猝死、靶血管血运重建、非致死性心肌梗死、急性左心衰竭以及不稳定性心绞痛等心脏不良事件发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0进行数据分析，计量资料应用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组病人基线资料比较 两组年龄、性别、梗死相关动脉、病变支数等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人基线资料比较

2.2 两组病人PCI术后冠脉血流、心肌再灌注情况比较 PCI术后，替格瑞洛组TIMI3级血流、TMPG3级、STR≥50%比例均明显高于氯吡格雷组，TIMI计帧数、无复流比例、CK-MB峰值和CK-MB峰值时间均明显低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组PCI术后冠脉血流、心肌再灌注情况比较

2.3 两组出血事件发生率比较 两组均无血小板减少症、咯血、脑出血出现，其中替格瑞洛组血尿、皮肤黏膜出血、穿刺部位皮下血肿各2例，消化道出血1例，出血事件发生率为16.67%；氯吡格雷组血尿、皮肤黏膜出血各1例，穿刺部位皮下血肿2例，出血事件发生率为11.43%。两组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组心脏不良事件发生率比较 住院期间两组心脏不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后6个月，替格瑞洛组心脏不良事件发生率明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组住院期间和术后6个月心脏不良事件发生率比较 例(%)

3 讨 论

PCI为STEMI病人快速恢复冠脉灌注的一种有效处理方式，而无复流是PCI术后常见并发症，其中行选择性PCI时无复流发生率在3%～7%，在行急诊PCI时其发生率可达到30%以上[8]。无复流指的是冠心病病人经过再灌注治疗成功之后，血管血流明显减慢，TIMI在3级以下，或者虽然梗死相关血管前向血流恢复到了TIMI3级，不过供血心肌仍然未得到充分的灌注[9]。PCI后无复流可以使得心肌严重缺血，造成心肌严重损害、充血性心力衰竭以及梗死延展等的发生，从而引起病人预后不良。无复流的发生机制比较复杂，目前尚未完全明确，可能与病人的冠脉微血管痉挛、损伤，以及白细胞趋化、血小板激活、钙超载、氧自由基、微栓子栓塞等有关[10]。临床中对于无复流的处理方法主要为冠脉内注射药物，包括硝普钠、腺苷、硝酸甘油或者血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等药物，但是临床疗效均不满意。因此，对于行急诊PCI的STEMI病人，处理术后无复流的处理方法为有效预防，最大程度减少无复流的发生，以改善病人预后。

相关研究指出[11]，再灌注损伤、微栓子和血小板活化是无复流现象发生的重要生理基础，STEMI病人行急诊PCI治疗之后由于组织因子等物质释放使得血小板被激活，当血小板激活之后聚集形成了微血栓，造成远端血管被堵塞，从而引起无复流。因此，对于行PCI的病人给予抗血小板强化治疗有助于降低无复流发生风险。目前，临床中使用的血小板受体拮抗剂主要是噻吩吡啶类抗血栓药物，其中典型药物为氯吡格雷。近几年来，阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗在急性心肌梗死病人治疗中取得了显著疗效，不过由于氯吡格雷的药物特性，需要经过细胞色素P450酶激活才能发挥作用，因而氯吡格雷应用存在一些局限，如起效较慢，增加缺血危险性，且部分病人可能会出现氯吡格雷抵抗等[12]。

替格瑞洛为抗血小板药物的一种，近年来在临床中得到广泛应用。替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类药物，能够对血小板P2Y12受体起到可逆性的抑制作用，其通过与二磷酸腺苷的竞争性作用发挥血小板抑制作用，用药后起效迅速，2 h后机体血小板抑制率即可达到90%左右，而且该药物不需要经过肝脏的代谢[13]。与氯吡格雷比较，替格瑞洛并无起效时间延长，因代谢酶基因变异造成的抗血小板活性的个体差异性，血小板功能的恢复时间延长等相关缺陷，因而其优势更加明显[14]。国外相关研究指出[15]，对于稳定型冠心病病人180 mg替格瑞洛的起效时间明显高于600 mg氯吡格雷，用药30 min后，替格瑞洛组病人的血小板抑制率为41%，氯吡格雷组仅为8%；用药2 h后，替格瑞洛组血小板抑制率达到了88%，氯吡格雷为38%，且替格瑞洛组血小板抑制率在70%以上的病人为90%，氯吡格雷组仅为16%。Shimada等[16]报道指出，替格瑞洛可明显减少急性冠状动脉综合征病人脑卒中、心肌梗死、心血管死亡等心血管死亡终点事件发生，且不会增加致命性出血的发生风险。

本研究中，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组病人PCI术后梗死相关血管TIMI3级血流和TMPG3级比例均明显提高，且无复流发生率减少了18%。其作用机制为替格瑞洛的见效时间明显缩短，能够快速改善血小板的聚集；同时，替格瑞洛可显著增加机体外周血中腺苷含量，使得内源性腺苷的生理作用得到进一步放大，有利于提高冠脉血流，从而减少了无复流的发生。经过校正TIMI帧数发现，替格瑞洛组TIMI计帧数较氯吡格雷组明显降低，表明替格瑞洛可显著改善STEMI病人PCI术后的冠脉血流。同时，替格瑞洛组病人术后2 h STR的回落率提高，CK-MB峰值和CK-MB峰值时间均明显减少，提示急诊PCI术前给予负荷剂量的替格瑞洛能够降低手术过程中血栓性闭塞的发生风险，明显改善了病人心肌组织的血流灌注。进一步分析发现，术后6个月替格瑞洛组病人心脏不良事件的发生率明显低于氯吡格雷组，提示急诊PCI术前给予负荷剂量可明显改善STEMI病人的近期预后。这与谢力民等[17]的研究结果基本一致。出血为抗血小板药物最为常见的一种不良反应，本研究中，两组病人均无血小板减少症、脑出血严重出血反应出现，且两组病人出血事件发生率比较无明显差异，提示急诊PCI术前给予负荷剂量并未增加出血事件的发生风险，具有较好的安全性。

STEMI病人行急诊PCI术前加用替格瑞洛改善了冠脉血流和心肌再灌注，减少了病人近期心血管不良事件的发生，改善了近期预后。不过本研究样本量较少，在随后的研究中可扩大样本量进一步研究证实。

[1] 朱晓晴，王宝珠，孙慧萍，等.急性心肌梗死院内死亡危险因素分析[J].心血管康复医学杂志，2015，24(2)：148-153.

[2] 许海燕，姚康宝，顼志敏.首次急性ST段抬高与非ST段抬高心肌梗死患者临床及冠状动脉病变特点比较[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14(4)：361-363.

[3] Kikkert WJ，Delewi R，Ouweneel DM，et al.Prognostic value of access site and nonaccess site bleeding after percutaneous coronary intervention：a cohort study in ST-segment elevation myocardial infarction and comprehensive meta-analysis[J].JACC Cardiovasc Interv，2014，9(14)：605-606.

[4] 栗喆，顾东风.替格瑞洛对冠心病心绞痛患者血小板功能抑制的研究[J].现代药物与临床，2014，29(5)：508-511.

[5] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型AMI的诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，38(8)：675-687.

[6] Gibson CM，Cannon CP，Murphy SA，et al.Relationship of TIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of thrombolytic drugs[J].Circulation，2000，101(2)：125-130.

[7] 吴朝晖，李海苗，韩志远，等.急性心肌梗死患者术前负荷量替格瑞洛对冠状动脉无复流的影响及安全性评估[J].临床心血管病杂志，2015，31(7)：708-712.

[8] Hoebers LP，Claessen BE，Woudstra P，et al.Long-term mortality after primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction in patients with insulin-treated versus non-insulintreated diabetes mellitus[J].Eur Intervention，2014，10(1)：90-96.

[9] Waha S，Eitel I，Desch S，et al.Prognosis after ST-elevation myocardial infarction： a study on cardiac magnetic resonance imaging versus clinical routine[J].Trials，2014，15(1)：249-252.

[10] Loh JP，Pendyala LK，Kitabata H，et al.Comparison of outcomes after percutaneous coronary intervention among different coronary subsets (stable and unstable angina pectoris and ST-segment and non-ST-segment myocardial infarction)[J].Am J Cardiol，2014，113(11)：1794-1801.

[11] 金元哲，汪立杰.如何预防急诊PCI时无复流与慢血流问题[J].医学与哲学，2015，36(3B)：15-18；79.

[12] 李江，刘文娴，赵一楠，等.替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析[J].中国全科医学，2014，17(19)：2231-2234.

[13] Storey RF，Becker RC，Harrington，RA.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel[(from the platelet inhibition and patient outcomes(PLATO)Pulmonary Function Substudy][J].Am J Cardiology，2011，108(11)：1542-1546.

[14] Angiolillo DJ，Franchi F，Waksman R，et al.Effects of ticagrelor versus clopidogrel in troponin-negative patients with low-risk ACS undergoing ad hoc PCI[J].J Am Coll Cardiol，2016，67(6)：603-613.

[15] Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease： the ONSET/OFFSET study[J].Circulation，2009，120(25)：2577-2585.

[16] Shimada YJ，Bansilal S，Wiviott SD，et al.Impact of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors on the efficacy and safety of ticagrelor compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes： Analysis from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial[J].Am Heart J，2016，177：1-8.

[17] 谢力民，王晓明，闫瑞，等.术前负荷量替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死急诊介入治疗术中心肌灌注的影响及安全性研究[J].中国循环杂志，2016，31(6)：550-554.