俞建辨治脐血干细胞移植术后移植物抗宿主反应经验

孙雯， 俞建， 张菲菲， 时毓民

20世纪80年代，Ende等[1]首次报道了脐带血干细胞移植技术，目前用于治疗多种血液系统疾病和免疫系统疾病。因脐血中CD34+细胞和有核细胞数量有限，所以更适合低体质量儿童，尤其是对于儿童早期诊断的罕见病，可作为其根治性治疗方案[2]。但是，在脐血干细胞移植术后，移植物抗宿主反应较为常见，临床上表现为发热、皮肤黏膜损害、内脏损害，并发各种感染等症状，可直接影响移植后存活率。此时，辅以适当的中医辨证治疗可有效改善患儿体质，明显减轻有害的免疫反应程度及减少各种脏腑并发症，提高移植后患儿的生存质量。

俞建教授，从事中西医结合临床工作及教学20余年，师从全国名中医时毓民教授，擅长中西医结合诊疗青春期生长发育异常相关疾病，并灵活应用中医辨证调治各类疑难杂病等。虽然脐血干细胞移植术后移植物抗宿主反应在中医古籍中无明确记载，但是俞建教授凭借其扎实的中医理论及中医临床功底，对该疾病进行辨证分析，结合经典理论用药，取得了良好的临床疗效。笔者有幸跟随俞教授抄方学习，兹对其治疗的多例“脐血干细胞移植术后移植物抗宿主反应”病案进行总结，兹录1例典型病例。

1 病因病机

需干细胞移植患者多为久病重病，移植前预处理损伤机体免疫系统，移植后多出现移植物抗宿主反应。《素问·通评虚实论》曰：“邪气盛则实，精气夺则虚[3]。”中医学认为，久病重病邪气盛，邪盛则损伤脏气，耗伤气血阴阳；故而久病重病则虚，而体虚日久则正气又难以短时恢复。《小儿药证直诀·变蒸》曰：“五脏六腑，成而未全，……全而未壮[4]”，儿童本身又有其独特的生理特点：儿童五脏六腑的形和气皆属不足，其中肺脾肾三脏最为突出。俞建教授认为，脐血干细胞移植患儿本身就先天不足，术后更是体虚至极，故而正虚邪实为术后移植物抗宿主反应的主要表现。对于该类患儿，《理虚元鉴·虚证有六因》中所提到的“六因”皆可累及，其中肺脾肾三脏受损最为明显，气血阴阳皆可亏虚[5]。

此外，叶天士《临证指南医案》曰：“大凡经主气，络主血，久病血瘀[6]。”俞建教授认为，久病则气虚，气虚则不能温煦血脉推动血液的运行，故而移植术后患儿多存在血瘀表现。

2 辨证论治

2.1 补益肺气，脾肾同补 《理虚元鉴·治虚有三本》曰：“治虚有三本，肺脾肾是也[5]。”俞建教授认为，移植术后患儿气血阴阳俱损，耗伤肺脾肾三脏。肺气不足则胸闷气促、咳嗽、乏力等；累及肺卫则卫表不固动则汗出，易反复呼吸道感染等。故而补益肺气需贯穿始终，临床上，常选用黄芪、人参、沙参等。“肾为先天之本，脾为后天之本”，小儿本身就存在脾肾之不足，加之重病久病之后，脾肾亏虚明显。故而，俞建教授认为“脾肾同补”对于移植后患儿尤为重要，不仅可以提高患儿体质，更可以增加患儿御邪的能力。移植后患儿的皮肤、肠道是移植物抗宿主反应的主要受损器官。俞教授认为，这是脾虚的表现：脾气虚则生血不足，则面色无华灰暗，倦怠乏力等；气不摄血则皮肤可见出血点、瘀斑等；脾气亏虚日久累及脾阳，则怕冷，大便稀溏等。临床上，常选用黄芪、党参、怀山药、芡实等。病久损伤肾气肾阳，则神疲乏力，腰酸，舌体胖等表现。多选用山茱萸、菟丝子等。

2.2 活血补血，平补和缓 王清任《医林改错·气血合脉说》曰：“治病之要诀，在明白气血……若血瘀，有血瘀之症可查……[7]。”心气虚则无力推动血脉，肺气虚可使经血运行不畅；脾主运化、肾藏原气，其病变可影响血的运行。移植后患儿，移植物抗宿主反应累及皮肤可见瘀点、瘀斑，此外查体可见舌质瘀黯、瘀斑；俞建教授认为，这是久病累及多个脏腑，脏腑气虚，气亏而不能温煦、推动血行所导致之血瘀。所以说，移植后患儿的血瘀为本虚标实之证，活血的同时尚需重视益气；俞建教授常用黄芪人参等以益气，桃仁、丹参、川芎等以活血。此外，久病不仅可有血瘀之证，日久生化无源亦可有血虚之表现，因此活血的同时还需补血；俞建教授善用健脾补血之方，常用四物汤合四君子。

小儿为“纯阳”体质，其在生长发育、阴长阳充的过程中，升级蓬勃、发育迅速[8]。故而，俞建教授认为，儿童本身处在生长发育过程中，所谓的脾肾不足只是相对而言，补益只需稍加助力即可。对于移植后患儿，补益不宜太过滋腻，鹿茸、龟板、阿胶等不可选，可选平补之品，如菟丝子、黄芪、党参、沙苑子等。

3 典型病例

患儿男，10岁。2016年4月27日初诊。主诉：确诊X-连锁淋巴细胞增殖异常综合征8月余，脐血干细胞移植术后4月余。既往史：患儿既往反复感染，入院后检查发现免疫球蛋白低，考虑“原发性免疫缺陷病”，后予定期输注丙种球蛋白支持治疗。2015年5月，患儿因“发热，左侧肢体麻木无力，伴头痛头晕”再次入院，完善检查发现脑脊液EB病毒及人疱疹病毒7阳性，考虑“免疫相关性脑病或特殊病毒感染性脑病”，2015年8月31日患儿基因检测回报提示基因突变(SH2D1A基因：chrX0123499636*exon2 c.163C>T p.R55X纯合突变)，与X-连锁淋巴细胞增殖异常综合征相关联。积极治疗后，患儿病情好转，于2015年12月19日行脐血干细胞移植，因移植物抗宿主反应严重，一直无法出院，邀请中医会诊。刻下患儿腹泻已4月有余，面色萎黄、全身肤色黧黑、躯干、四肢可见散在陈旧性暗红色皮疹，乏力懒言，动辄气促，自移植后胃纳欠佳，大便溏稀，一日数次至十余行，舌质淤黯，脉细涩略数。中医诊断：虚劳，泄泻；西医诊断：骨髓移植状态(脐血干细胞移植术后)，移植物抗宿主反应(皮肤、肠道)，免疫缺陷病(X-连锁淋巴细胞增殖异常综合征)。治则：补益脾肾，收敛止泻。处方：白人参6 g，炙黄芪、炒白术、云茯苓、炒谷麦芽各、车前子包煎、红枣各9 g，炒山药30 g，芡实15 g，炙甘草5 g。7剂。2016年5月4日复诊。刻下患儿简易层流中，腹泻明显好转，大便成形，胃纳佳，面色灰暗，然动则气喘，腰酸，乏力，舌质淡暗，边有瘀斑，舌体胖，脉沉弦。辨证：脾肾阳虚，气滞血瘀。治则：补益气血，健脾温肾。处方：党参、炒白术、云茯苓、生熟地各、佛手、北沙参、菟丝子、沙苑子、桃仁、红枣各9 g，炙黄芪、炒山药15 g，丹参12 g，炙苏子5 g，白人参6 g。12剂。2016年5月16日三诊时患儿面色好转，气促好转，胃纳可，大便正常。后继以补益阴阳，活血养血之法调理身体1个月。患儿神色佳，胃纳可，二便调，舌淡红，苔薄白，脉稍沉数。

按语：X-连锁淋巴细胞增殖异常综合征为一种罕见的T、B淋巴细胞均发生缺陷的联合免疫缺陷病，对EB病毒高度易感。患儿既往反复感染，后基因检查明确诊断，而行脐血干细胞移植；移植后，患儿皮肤、肠道的移植物抗宿主反应明显，尤其是腹泻持续无好转。俞建教授认为，患儿久病重病，且移植前需用化疗药物把患儿免疫功能诱导抑制至极低，以防止患儿的排异反应，此过程严重损伤患儿正气，然后接种脐血干细胞后，部分患儿又会产生严重排异，双重打击，对于患儿机体正气创伤极大，气血阴阳受损，肺脾肾亏虚，脾气亏虚则无力推动血脉循经而行，瘀点难以消散，气虚固摄无力则泄泻；病情旷久，累及脾肾之阳[9]，则面色萎黄、胃纳欠佳，泄泻持久不愈。故而，俞建教授将参苓白术散加减应用，以温补脾气脾阳为主，同时借助山药补肺脾肾之气；加用芡实健脾止泻，黄芪补气固表，谷麦芽健运脾胃，红枣温中养血；此外，《孙真人海上方》曰：“曾闻水泻有何方，焦炒车前子最良，细末一钱调米饮，只消七剂即安康”[10]，车前子渗湿利尿，是“利小便实大便”方法灵活应用的体现。

复诊时，患儿泄泻明显缓解，但是仍面色不佳，腰酸乏力，且动则气喘，一派脾肾阳虚之象；此外，面色灰暗，舌质淡暗，边有瘀斑，提示气血两虚挟血瘀的存在。此时，重用黄芪、人参、熟地黄、红枣等补益气血，菟丝子、沙苑子、生地黄、北沙参、白人参等阴阳同补；此外，加用桃仁活血祛瘀，紫苏子降气平喘，佛手理气和中，补益而又不会太过滋腻。12剂后患儿面色气促有好转，胃纳佳。