84例重症肌无力患儿临床分析与随访

陈玫， 冯枚， 杨赛

重症肌无力是由抗乙酰胆碱受体抗体作为介导，多种免疫分子参与，在神经与肌肉的接头处发生的自身免疫性疾病[1]。患儿临床症状表现为持续重复运动后部分或者全身的骨骼肌无力，肌肉呈现波动性，表现为复视、咀嚼疲劳、上睑下垂、吞咽费力等[2]。数据显示，重症肌无力患儿有20%可自行缓解，但如不进行治疗，有20%～40%的患儿在10年内死亡[3]。本研究通过对本院89例重症肌无力患儿进行回顾性分析，现将分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年1月至2014年12月湖南省儿童医院神经二科收治重症肌无力患儿84例作为研究对象，其中男45例，女39例；年龄5个月至15岁，平均(11.32±0.43)岁；新发患儿50例，不规律治疗或者治疗后发作患儿34例。

1.2 诊断标准 满足以下试验中任意一项阳性者即可判断为重症肌无力：(1)通过神经重复频率刺激试验(低频重复刺激肌动作电位波幅度逐渐减少，至少10%)，结果显示为阳性；(2)通过血清抗乙酰胆碱抗体测定，结果显示为阳性；(3)通过甲硫酸新斯的明试验或疲劳试验(一次0.025～0.05 mg/kg，在15～30 min后肌无力无明显好转，45 min后恢复原状)，结果显示为阳性[4]。

1.3 Ossermen分型 (1)眼肌型(Ⅰ型)，仅眼外肌受累；(2)全身型(Ⅱ型)，表现为眼部、肢体肌无力；(3)重症激进型(Ⅲ型)，突发全身无力，表现为肌无力危象；(4)迟发重症型(Ⅳ型)，由眼部或全身肌无力逐渐发展而来，2～3年达到最高峰[5]。

1.4 纳入标准 (1)符合重症肌无力的诊断标准；(2)年龄5个月至15岁；(3)患儿家属知情同意。

1.5 排除标准 (1)合并存在免疫功能障碍；(2)依从性差；(3)合并精神性疾病或肢体功能障碍。

1.6 治疗方法 口服溴吡斯的明片(上海中西三维药业有限公司)，每次30 mg，每日3次。若病情迁延不愈或反复，再对患儿进行抗胆碱酯酶药物联合常规激素，口服泼尼松每日50～60 mg，症状好转后逐渐减少剂量，若泼尼松无法缓解症状，出现危重现象，先给予丙种球蛋白2 g/kg，再采取甲基泼尼松冲击治疗，甲基泼尼松每日0.5～1.0 g，连续3～5 d，之后使用泼尼松每日50～60 mg递减疗法，对合并有胸腺瘤的患儿进行内科治疗。

2 结果

2.1 患儿临床分型 84例患儿中眼肌型(Ⅰ型)66例(78.57%)，全身型(Ⅱ型)10例(11.90%)，重症激进型(Ⅲ型)5例(5.95%)，迟发重症型(Ⅳ型)3例(3.57%)；3岁之前发病40例(47.62%)，3～7岁发病25例(29.76%)，7岁以上发病19例(22.62%)；发病前出现上呼吸道感染15例(17.86%)；1例患儿多次反复发作后合并甲状腺亢进，1例患儿合并IgA缺乏症；5例患儿在治疗中出现肌无力危象，其中3例进行呼吸机辅助治疗，2例合并严重肺部感染死亡；1例被误诊为肌营养不良，3例被误诊为动眼神经麻痹，2例被误诊为特发性癫痫，1例被误诊为吉兰-巴雷综合征，1例被误诊为脑干脑炎，被误诊者均在进行血清乙酰胆碱抗体检测及肌电图检查后被确诊并进行治疗。

2.2 辅助检查结果 (1)血清抗体检查：采取ELISA方法检测血清乙酰胆碱抗体、抗兰尼碱钙通道释放抗体。84例患儿血清乙酰胆碱抗体阳性40例(47.62%)；25例患儿同时进行血清人抗兰尼碱受体钙释放通道抗体(RyR-Ab)检查，阳性2例(8.00%)；27例患儿同时进行血清肌联蛋白抗体(Titin-Ab)检查，阳性12例(44.44%)；20例患儿在治疗后进行2年动态随访血清乙酰胆碱抗体，复发7例，复发患儿中初次乙酰胆碱抗体阴性者有5例由阴性转为阳性，其中有2例随访至疗程结束，治愈后乙酰胆碱抗体仍显示为阳性。

(2)肌电图：60例患儿进行肌电图检查，常规进行面、尺神经、腓总神经及正中神经进行检查，其中有20例患儿神经重复频率刺激试验出现了衰减现象，眼肌型患儿未出现周围神经衰减。

(3)免疫学检查：50例患儿进行免疫球蛋白及CD系列检查，49例患儿IgG、IgA、IgM检查均显示正常，1例患儿出现IgA下降；CD系列检查计数异常患儿27例(54.00%)，多提示CD4+、CD8+下降，少量CD19+升高。

(4)影像学检查：84例患儿进行X线胸片检查，42例患儿同时进行胸腺CT检查，其中有胸腺增生5例(6.0%)，胸腺癌1例(1.2%)。

(5)其他：全血生化、甲状腺功能、肌酶等检查，有1例患儿提示出现甲状腺亢进。所有患儿进行心电图检查均显示正常。

2.3 治疗后随访过程 随访期间有1例患儿因环磷酰胺疗效不好，转外院治疗，随访期间死亡，一共复发44例，复发1～2次36例(81.82%)，复发3～5次6例(13.64%)，复发>5次2例(4.55%)。在治疗过程中，7例患儿因病情反复发作，对其进行静脉输注丙种球蛋白治疗，在注射后的2周内患儿病情有明显好转。对于部分频繁复发或对激素有依赖性者，增加使用硫唑嘌呤。所有患儿在使用激素治疗过程中早期出现了不同程度的体质量增加、柯兴征等不良反应，其中有1例患儿出现高血压，1例患儿在使用激素治疗后导致肌无力病情轻微恶化。治疗中期、后期均出现明显的不良反应，所有患儿随访中有1例患儿死亡。

3 讨论

重症肌无力是一种自身免疫性疾病，主要是由于自身产生抗乙酰胆碱抗体，使其乙酰胆碱数目减少，导致运动终板膜电位出现异常下降[6-7]。有研究显示，重症肌无力患病率为0.014%～0.015%，儿童重症肌无力的发病率较低，占全部的10%～15%[8]。但近年来，儿童重症肌无力的发病率呈现明显增加的趋势，与日本的发病率较为类似，表明了亚洲地区出现儿童重症肌无力的发病率呈逐渐升高的趋势[9]。多数研究与本研究对象有相似性，发病年龄较早，在3岁之前发病者占50%左右，女性患者与男性患者人数相当，其中80%以上在2年内复发[10]。有研究显示，部分重症肌无力患者表现为隐性，无临床症状，但经肌电图检查，能发现除了面神经之外的其他神经出现重频刺激衰减现象，并将该部分患者诊断为隐性全身型重症肌无力，此部分患者较为少见，但在诊断中仍需要详细的对患者的病史进行询问，对其做多部位疲劳测试，加强肌电图的检查，使检查更为准确[11]。

有部分研究还发现，有15%左右的患者在患有重症肌无力的同时，还合并有其他自身免疫系统疾病[12-13]，本研究中有1例患儿在治疗后出现反复，后被查抗甲状腺抗体亦阳性。重症肌无力患者在近年来的研究中发现，其除了乙酰胆碱抗体的介导外，还可能与其他的抗体及分子参与其中，近年来人们发现Tintin-Ab与伴有胸腺瘤的重症肌无力患者具有高度相关性，其阳性率能达到80%～90%，Tintin-Ab对胸腺瘤的重症肌无力患者具有重要的诊断意义。此外还发现血清Tintin-Ab的水平和胸腺瘤的重症肌无力的严重程度以及乙酰胆碱抗体水平有明显的相关性[14]。

目前对重症肌无力的发病机制已经完全清楚，但治疗并非免疫特异性，且不具有抗原特异性，治疗方案目前仍没有统一方案，如激素的剂量、疗程，药物的选择等。乙酰胆碱酯酶抑制剂能适应于全部的重症肌无力患者，除胆碱能危象的，可明显改善患者症状，对于症状较轻的患者效果显著，但长期使用会增加耐药性，且对乙酰胆碱修复起到抑制效果，故不能长期使用[15]。采用甲基泼尼松冲击治疗主要具有以下几点优势：(1)在短时间内效果突出，可快速缓解临床症状；(2)可在短时间内减停剂量，也可不给予胆碱酯酶抑制剂，将治疗简单化；(3)不良反应发生率低，且可在住院阶段有效控制；(4)可促进患儿及早恢复日常生活，继续在医院诊治；但也有部分学者对重症肌无力危象做临床研究，认为与不合理的甲基泼尼松冲击治疗方式存在一定联系。

综上所述，儿童重症肌无力患者眼肌型较多，死亡率较低，预后较为良好。