高渗盐水治疗颅脑外伤后脑水肿和颅内高压的研究进展

陈渊 金杭煌 金涌⋆

颅脑外伤（traumatic brain injury，TBI）具有较高的致死、致残率，主要原因之一是继发性脑损伤导致的脑水肿。而脑水肿是颅内压增高的主要原因之一，颅内压增高可导致脑灌注减少，引起脑组织缺氧和死亡，是患者病情恶化的主要原因和死因。颅内压（intracranial pressure，ICP）的有效控制是决定患者预后的主要因素之一［1］。渗透疗法是控制颅内压增高的基石，传统上习惯性采用甘露醇（mannitol，MT）治疗，但其可能影响患者的心肾功能，不良反应较多。近年来，发现高渗盐水（hypertonic saline，HS）能降低颅内压，增加脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP），并因其起效快、使循环更稳定、作用更持久等优点得到众多学者的关注［2］。本文对高渗盐水治疗颅脑外伤后脑水肿和颅内高压的可能作用机制及存在的部分问题作如下综述。

1 HS的作用机制

1.1 渗透性脱水 血脑屏障（blood brain barrier，BBB）是脑组织维持正常渗透压的解剖和生理基础，由于其特殊的结构，BBB可以通过多种运输方式对进入脑的物质进行高度选择。渗透反射系数（osmotic reflection coefficient，ORC）反映不同物质通过BBB的能力，ORC越接近1越不易透过BBB，氯化钠、甘露醇的ORC分别是1.0、0.9［3］。可见在正常生理的状态下，氯化钠不能通过BBB，其可以在血管内和组织间建立渗透梯度，使水分从细胞内和组织间隙进入毛细血管，从而使脑内的水分减少，减轻脑水肿、降低颅内压［4-6］。

1.2 改善脑微循环 TBI患者易发生血管舒缩功能障碍，引起脑组织缺血，加重继发性脑损伤。改善微循环状态是组织灌注不足时主要的处理原则。HS一方面通过其扩容作用使平均动脉压增加，并有效增加脑灌注压，纠正脑微循环细胞代谢紊乱的状态［2］，且比甘露醇能更好的保护脑微循环［7］。另一方面HS通过其高渗性能使血管内皮细胞内水分趋于正常，增加毛细血管内径，降低血液粘滞度，减少外周血管阻力，增加脑血流量，改善脑灌注［2，8］。另外HS可直接舒张血管平滑肌，扩张脑小动脉，目前认为可能与输注HS促进内皮细胞释放前列腺素PG（Prostacy1in l2），诱导内皮源性的舒张因子和内皮素的产生有关［9］。

1.3 免疫调节 TBI诱发脑组织急性炎症反应，表现为炎性细胞聚集、浸润，微循环血管扩张和血管内皮细胞损伤，而

炎症反应又可以导致二次损伤。高渗盐水可抑制中性粒细胞的活化和粘附，刺激淋巴细胞增殖，抑制前炎症因子刺激单核巨噬细胞产生抗炎因子，减少激素分泌［10-11］。Junger等［12］研究发现，脑外伤患者在入院前即采用HS能够部分恢复正常多形核白细胞的活性，并降低其凋亡。袁亚庆等［13］研究认为HS能够明显降低患者术中、术后血清白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α水平，提示HS能够降低炎症反应，这对颅脑损伤的救治有益。

1.4 其他作用 HS能提高血浆中超氧化歧化酶的活力，增加对氧自由基的清除作用，从而减轻氧自由基对细胞膜的脂质过氧化，降低其代谢产物丙二醛的含量，减少对脑组织的损伤［8］。最近研究发现，HS还可通过下调水通道蛋白4（AQP4）的表达减轻脑水肿［14］。也有相关报道认为，HS可以通过调节BBB通透性来减轻脑水肿，作用机制可能与其抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达有关［15］。

2 HS在颅脑外伤的应用

早期，HS主要用于失血性休克，在随后的几十年中，大量的临床及基础研究表明，HS可以通过降低颅内压，预防和降低脑水肿的发生而发挥对脑损伤的保护作用，同时认为，HS降低颅内压效果好于甘露醇［16-17］。

2.1 实验研究 大量动物实验均显示，HS发挥显著的渗透治疗作用。李莉等［18］通过建立家兔颅内高压模型，给予输注23.4%氯化钠治疗，测定颅内压及脑组织含水量情况发现实验组颅内压较造模前明显降低（P＜0.05）。孙诚等［19］通过建立大鼠脑水肿模型，随机分为3%HS组、10%HS 组与生理盐水组，三组大鼠分别静注3%HS、10%HS 或生理盐水均为0.3ml/h持续24h，干预结束后测定缺血侧大脑含水量，结果与生理盐水组比较干预后3%HS组、10%HS组含水量明显下降（P＜0.05）。另外Xie J等［20］报道发现，在鼠外伤性脑损伤模型上，HS比甘露醇对减轻脑水肿更有效。

2.2 临床研究 颅脑损伤后继发性脑水肿是最常见最危险的，一系列的临床实验研究均证实HS在治疗脑水肿、降低颅内压和在其他形式脑损伤中的保护作用。有meta分析比较HS和MT治疗颅脑外伤后颅内高压有效性，全文纳入7个研究共169个患者，结果显示：HS比MT能更有效的降低脑外伤后颅内高压［21］。Mangat等［22］记录患者ICP高于正常值的时间，并回顾性比较甘露醇和高渗盐水对ICP负荷的影响，发现使用高渗盐水的患者ICP负荷更低，提示持续降压效果更好。

Mortazavi等［23］最近主导了一项关于高渗盐水用于治疗颅内压的meta分析，结果显示HS能有效降低颅脑损伤患者的颅内压，改善脑水肿。与甘露醇比较的5组资料全部显示HS降低颅内压的效果优于甘露醇。1项随机对照研究结果显示HS组患者的远期预后优于甘露醇组。对甘露醇治疗不佳的难治性颅内高压脑外伤患者，大量临床研究表明HS效果良好［24-25］。Roquilly A等［26］回顾性研究发现20%HS连续静脉滴注治疗50例顽固性外伤性颅内高压，在治疗1h后ICP即明显下降［（31±9）mmHg下降至（21±8）mmHg］，CPP增加［（61±13）mmHg 上升至（69±12）mmHg］。Eskandari R等［27］研究发现重复推注14.6%HS治疗顽固性外伤性颅内高压成人患者有效，给药5min后颅内压即明显下降。

虽然较多临床试验证实HS可改善颅脑损伤患者血压、颅内压、脑灌注压等短期指标有效，但其对患者的生存率、神经功能结局等远期预后的影响尚无定论。Bulger EM等［28］进行大型多中心双盲随机对照试验结果显示，对于重型颅脑损伤未合并休克的患者，与对照组（0.9%生理盐水）比较，无论接受7.5%HS还是7.5%HS/6%HSD复苏，其28d生存率、出院生存率等均无改善。Mangat HS等［22］一项回顾性研究显示，虽然推注3%HS相比MT组的ICU天数更少，但两组间2周的病死率差异无统计学意义。杜德勇等［29］研究得出同样结论：高渗盐水稳定重型颅脑损伤患者ICP的效果优于甘露醇，但不能改善临床预后。因此，临床医师在应用HS时仍需慎重。

3 HS在治疗TBI中存在的问题

3.1 HS的给药浓度和给药途径 目前临床上可用的HS的浓度范围较广，从1%至23.4%不等，但HS浓度的选择尚无统一意见。2007 年出版的重症创伤性脑损伤处理指南（第二版）推荐使用 3% 高渗盐水治疗伴颅内压增高的重症创伤性脑损伤的儿科患者［30］。有一项前瞻性双盲随机对照试验显示：3% 高渗盐水不仅可以降低颅内压，还可以更有效地减轻儿科患者脑震荡所致的疼痛［31］。Cottenceau V 等［32］推荐7.5%HS，认为其在降低颅内压方面与甘露醇具有等效性。Bourdeaux CP等［33］推荐5%HS，认为其能有效降低颅内压力。

HS的给药途径一直是研究争议的焦点。目前的临床应用多采用一次性静脉推注或持续输注的给药方式，两种途径均能有效的降低颅内压。陈涛等［34］探讨3%高渗盐水不同给药方式治疗重型颅脑损伤的效果，将实验组分成单次重复给药和静脉持续滴注两种方式，发现不同给药方式均能明显降低颅内压，差异无统计学意义，但作者发现持续滴注HS降低颅内压速度较慢，考虑大部分外伤患者需要快速降低颅内压，因此其认为，HS首选快速滴注的给药方式。最近一项关于HS的meta分析对连续输注和负荷给予两种途径进行分析［23］。连续输注HS的研究有11项，其中3项随机对照研究中的2项认为HS连续输注能有效降低颅内压，一项回顾性研究认为HS不能有效降低颅内压，且有增加住院期间病死率的风险。负荷给予HS的研究26项，7项随机对照研究中6项认为负荷给药能有效减低颅内压，一半研究发现血浆钠离子在输注后140s恢复，无明显并发症报道。

3.2 HS的副作用 HS在降低颅内高压方面有其独特的优越性，但同其他高渗溶液一样潜在一定的副作用。包括高渗状态、高钠血症、充血性心力衰竭、低钾血症、高氯性酸中毒、凝血功能失调及急性肾衰竭和静脉炎等。除此之外，还会出现神经系统的副反应，包括脑桥中央髓鞘溶解、认知能力下降、癫痫、脑出血及脑水肿反弹等。大多数不良反应与输液速度和剂量有关，主要是由于血钠和渗透压迅速变化所致。其中脑桥中央髓鞘溶解症理论上主要可能发生于营养不良和快速纠正低钠血症的人群［35］。已有证据显示，高渗盐水与深静脉血栓、肺部感染等风险升高相关，可能与容量过度有关［36］。

4 展望

应用HS控制脑水肿、降颅压治疗已经成为一个研究的热点，大量研究也已经证明HS不同于甘露醇治疗脑水肿颅内高压的作用优势，可从多个方面避免和减少继发性脑损伤，但对于HS的理想浓度、给药剂量、应用维持时间和给药方式等问题目前还不十分明确，随着对HS治疗脑水肿和颅内高压研究的深入，HS必将在临床上得到广泛应用。

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