自身免疫性甲状腺疾病与幽门螺杆菌感染的相关性研究进展

杨成 金剑虹 唐成坤 洪郁芝⋆

自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune thyroid disease，AITD）是一种自身免疫紊乱的甲状腺疾病，以血清中出现高滴度的甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）为主要特征。本病的发病机制比较复杂，现尚不明确，一般认为其可能与遗传易感性、免疫反应、环境等因素有关。近年国外研究发现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染可能与AITD的发病有关系，而国内此方面的研究较少，现对近年的相关研究作一综述。

1 自身免疫性甲状腺疾病的发病现状

随着社会环境、自然环境的变化，AITD的发病率正在逐渐升高，目前患病率已达到约5%，存在甲状腺自身抗体阳性的更常见，据报道占所有女性的10%～20%［1］。在临床上，AITD以Graves病和桥本甲状腺炎（HT）最为常见。Graves病又称弥漫性毒性甲状腺肿，是由促甲状腺激素受体抗体（TRAb）所引起的一种自身免疫性疾病，是引起成人甲状腺功能亢进最常见的原因，每年的患病率女性约3%，男性约0.5%［2］。HT是1912年由日本九州大学Hashimoto 首次发现，是最常见的自身免疫性疾病之一。据调查，本病发病率正逐年增高，目前全球每年患病率约2%，发病率约0.15%～0.3%，其中以女性居多，女性患者是男性患者的5～10倍［3］。HT患者中有约50%发展成甲状腺功能减退，其他可能终生仅表现TPOAb、TgAb高滴度或甲状腺轻度肿大。

2 自身免疫性甲状腺疾病与幽门螺杆菌感染的相关性研究

Hp是一种寄生在人体胃黏膜上的革兰阴性杆菌，由Robin Warren 和 Barry Marshall于 1983年发现，据调查［4］，在全球范围内Hp感染人数已＞50%。研究发现［5］，Hp感染不仅与胃肠道疾病的发生相关，其还与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和干燥综合征等自身免疫性疾病有关。有国外研究发现，AITD的发病可能与Hp感染有关。这就为AITD的病因研究带来新的方向，也为临床治疗带来新的方法。

自从发现AITD的发病与Hp感染有关，世界各国科研人员均进行二者相关性探索研究。Zainab A. Hamid［6］将100名HT患者设置为实验组，将包括50例健康人和50例甲状腺功能亢进的患者设置为对照组。用ELISA法检测幽门螺杆菌IgG抗体、TPOAb、TgAb，结果发现实验组中幽门螺杆菌IgG抗体阳性率为57%，对照组中阳性率为22%。且实验组幽门螺杆菌IgG抗体和TPOAb浓度间的关系呈正相关。Arslan MS等［7］将伴有消化不良的78例Hp感染阳性患者设置为实验组，50例伴有消化不良的Hp感染阴性患者设置为对照组，所有对照组人员均通过消化道内窥镜活检或呼吸试验进行确定Hp阴性，且年龄、性别、体重指数等差异无统计学意义。通过检测，发现实验组TPOAb阳性率和HT确诊率明显高于对照组，且Hp感染阳性患者较Hp感染阴性患者甲状腺体积高。Vincenzo Bassi等［8］在112例Graves病患者实验组和100例健康人对照组中检测Hp，两组仅有实验组患有Graves病的不同，无其他差异，检测结果发现Graves病患者中检出88例（78.5%）Hp阳性，而健康人中检测出42例（42%），得出Hp感染与Graves病可能相关。Yun Mi Choi等［9］调查韩国Hp感染与AITD的关系，共分析5502例受试者，2875例Hp感染受试者中有246例TPOAb阳性（8.6%），2627例Hp未感染的受试者中有184例TPOAb阳性（7.0%），发现 Hp感染患者TPOAb阳性率高（8.6%vs.7.00%，P=0.03）。上述研究均认为Hp感染可能与AITD相关，从而为AITD的病因研究创造新的突破。

3 可能机制-分子模拟机制

目前AITD与Hp感染存在关联性的发生机制尚不明确，在众多机制中，分子模拟机制的认可度最高。所谓分子模拟机制，是细菌与人类抗原间的分子模拟。研究观察到甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶与一些Hp抗原间存在着部分结构同源性，因此当患者感染Hp时，刺激机体发生免疫应答反应，产生应对于Hp的抗体，这种抗体与TgAb和TPOAb结构和功能相似［10］。另有发现［8］，较多革兰阴性杆菌具有TSH结合蛋白的抗原结构，Cag-A阳性Hp菌株与甲状腺过氧化物酶（TPO）的一些核苷酸序列相似，Hp感染期间可能在甲状腺器官中存在一种抗体对抗原结构的交叉反应。Speranza Masala等［11］研究发现，在Hp感染的HT患者体内的免疫应答反应中存在人类锌转运体8（Zn T8）分子模拟机制，在这种机制中，针对Zn T8多表位产生的抗体可以交叉识别相应抗原表位MAP3865c。但Speranza Masala等［12］的研究却不能充分支持这一机制，其认为Hp不能作为病因直接参与到HT的发病过程中，HT可能是一种环境触发因素，通过分子模拟靶向于不同的自身抗原。Hp感染首先引起急性感染，即胃黏膜急性中性粒细胞浸润，若感染持续较久不能缓解，则可转为慢性浸润，使炎性细胞因子产生、释放、扩散并作用于远处的器官组织，从而参与AITD的发生，表现为甲状腺相关抗体滴度增加［13］。

4 临床应用价值

在不同的国家地区Hp感染率有所不同，但全球总的感染人数已超过全球人口的50%。Hp的感染不仅与常见的胃病如急慢性胃炎、消化性溃疡病及胃癌有关［14］，还会引起自身免疫性疾病［5］。

近年来AITD与Hp关联的研究成为热点，根除Hp对降低AITD患者TPOAb、TgAb两种抗体的滴度和减小患者甲状腺的体积是否有临床效果是值得研究的一个方向。Iryna Voloshyna等［15］在进行探索HT与Hp的相关性研究中，对Hp感染阳性HT患者行Hp根除治疗，在根除成功后第1天和第16天测得TPOAb滴度，发现抗体滴度下降62%，且观察到超声图像中甲状腺组织炎症严重程度显著降低，这个研究表明积极Hp根除对进一步观察、优化诊断和治疗HT有显著的辅助作用。我国Hp的总感染率为56.22%，广东省Hp感染率最低为42.01%，西藏Hp的感染率最高为84.62%［16］。总体上，我国属感染率较高的国家，所以对两者关系的研究也存在较大意义。汪茂荣等［13］随机挑选50例Hp阳性的自身免疫性甲状腺炎患者分成两组，实验组进行抗Hp治疗，对照组不进行抗Hp治疗，完成治疗5个月后，测定TPOAb、TgAb滴度，通过数据分析，得出采取抗Hp治疗的实验组，抗体下降更加明显，证实抗Hp治疗对AITD的治疗是有益的。赵艳红等［17］在研究Hp感染与AITD相关性的研究中，对96例Hp感染阳性的HT患者进行抗菌治疗，4个月后行TPOAb、TgAb滴度检测、甲状腺超声检查和甲状腺穿刺细胞学检查，发现TPOAb、TgAb滴度明显下降，HT症状也明显改善。

随着社会压力、环境的变化，AITD患者越来越多，当患者仅表现TPOAb、TgAb高滴度或甲状腺轻度肿大而无甲状腺功能异常时，临床上是不予治疗的［18］。但这两种抗体给患者发展成甲状腺功能异常带来隐患，而临床上降低这两种抗体的药物非常有限，且效果也不明确。Hp感染与AITD的发病存在相关性的发现，给临床上降低TPOAb、TgAb的治疗带来新的途径。

5 存在的争议

5.1 自身免疫性甲状腺疾病与幽门螺杆菌感染相关性是否存在 AITD的发病与Hp感染是否相关仍然存在争议。有研究者［19］认为在Grave病中，感染的Hp不管Cag-A阴性还是阳性，二者均相关；但是在HT中，只有Cag-A阳性Hp菌株感染才与其发病相关。已经报道，桥本甲状腺炎以女性最为常见，Haim Shmuely等［20］对101例HT女性患者和111例无自身免疫性疾病的女性进行研究，在HT女性患者中检测出47名HT女性（46.5%）幽门螺杆菌血清抗体阳性，在无自身免疫性疾病的女性患者中检测出48例，经过数据分析，得出Hp血清抗体阳性与HT无关。

5.2 根除Hp是否对治疗AITD有利 Hp对人体也有有益的一面［21］，研究发现，Hp缺乏可能会导致引起促进摄食的饥饿激素水平升高，从而饥饿感更加频繁；也有证据显示，Hp缺乏可能与肥胖和糖尿病等代谢性疾病的发病相关。而目前国内外对于根除Hp是否对治疗AITD有利的研究较少，效果也不明确，可能是因AITD的发病是多因素导致，单独纠正某一因素难以达到理想的治疗效果，因此根除Hp对治疗AITD是否有利，现尚存在争议。

6 小结

虽然AITD发病与Hp感染的相关性存在争议，但还是有相当数量的高质量文献证实AITD发病与Hp感染相关，尤其是与Cag-A阳性菌株感染相关。Shi等［22］于2013年进行一次针对AITD与Hp感染相关性的Meta分析，经过严格的筛选，选出文献7篇，对862例患者进行统计分析，最终得出Hp感染和Cag-A阳性菌株的血清阳性均与AITD的发病相关，增加其发病的风险。岳春艳等［23］于2016年也对此进行Meta分析，得出一致结论。

之所以存在争议，可能是两者关联的发生机制及根除Hp的临床治疗效果的研究还不够充分，因此在接下来的研究中，要深入研究二者相关性的发生机制以及根除Hp对AITD患者的临床治疗效果。作者认为，根除Hp可能将会给治疗AITD带来新的突破，当患者仅有TPOAb、TgAb高滴度和甲状腺轻度肿大而无甲状腺功能异常时不会再出现无法治疗的情况，有利于预防甲状腺功能异常的发生。

［1］ Lee HJ, Li CW, Hammerstad SS, et al. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: A comprehensive review. Autoimmun, 2015:82-90.

［2］ Cooper DS, Burch HB. Management of Graves Disease: A Review.Jama,2015,314(23):2544.

［3］ Ahmed R, Al-Shaikh S, Akhtar M. Hashimoto thyroiditis: a century later. Adv Anat Pathol,2012,19(3):181-186.

［4］ Hooi J, Lai WY, Ng WK, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis.Gastroenterology, 2017,153(2):420-429.

［5］ Faria C, Zakout R, Araújo M. Helicobacter pylori and autoimmune diseases. Biomedicine and Pharmacotherapy,2013,67(4):347-349.

［6］ Hamid ZA. The Possible Role of Helicobacter pylori Infection in Hashimoto's Thyroiditis. Journal of the Faculty of Medicine,2017,59(1):79-82.

［7］ Arslan MS, Ekiz F, Deveci M, et al. The relationship between cytotoxin-associated gene A positive Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid disease. Endocr Res,2015,40(4):211-214.

［8］ Bassi V, Santinelli C, Iengo A, et al. Identification of a correlation between Helicobacter pylori infection and Graves' disease. Helicob acter,2010,15(6):558-562.

［9］ Choi YM, Kim TY, Kim EY, et al. Association between thyroid autoimmunity and Helicobacter pylori infection. Korean J Intern Med,2017,32(2):309-313.

［10］ Ponzetto A, Figura N. A milder phenotype of Graves' disease in recent years in Italy. J Endocrinol Invest,2017,40(2):235.

［11］ Masala S, Cossu D, Palermo M, et al. Recognition of zinc transporter 8 and MAP3865c homologous epitopes by Hashimoto's thyroiditis subjects from Sardinia: a common target with type 1 diabetes? PLoS One,2014,9(5):1-8.

［12］ Masala S, Cossu D, Niegowska M, et al. Lack of humoral response against Helicobacter pylori peptides homologous to human ZnT8 in Hashimoto's thyroiditis patients. J Infect Dev Ctries,2015,9(6):631-634.

［13］ 汪茂荣,姚平,陈碧玲.幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺炎的相关性研究.中华医院感染学杂志,2015,25(9):1984-1986.

［14］ Bagheri N, Azadegan-Dehkordi F, Rafieian-Kopaei M, et al.Clinical relevance of Helicobacter pylori virulence factors in Iranian patients with gastrointestinal diseases. Microb Pathog,2016,100:154-162.

［15］ Iryna Voloshyna VKMV. Autoimmune thyroid disease related to Helicobacter pylori contamination. Endocrine Abstracts,2016,41.

［16］ 张万岱,胡伏莲,萧树东,等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查. 现代消化及介入诊疗,2010(5):265-270.

［17］ 赵艳红,李红,范惠惠.幽门螺杆菌感染与桥本甲状腺炎的关系. 中华医院感染学杂志,2014(第6期):1443-1444.

［18］ 陈灏珠,钟南山,陆再英,等. 内科学. 第八版. 北京:人民卫生出版社,2013,698.

［19］ Bassi V, Marino G, Iengo A, et al. Autoimmune thyroid diseases and Helicobacter pylori: The correlation is present only in Graves's disease. World Journal of Gastroenterology,2012,18(10): 1093-1097.

［20］ Shmuely H, Shimon I, Gitter LA. Helicobacter pylori infection in women with Hashimoto thyroiditis: A case-control study.Medicine (Baltimore),2016,95(29):e4074.

［21］ 高杰,林倩云,彭文玲,等.幽门螺杆菌和胃微生态系统与胃疾病的关系. 中华消化杂志,2017,37(3):205-208.

［22］ Shi WJ, Liu W, Zhou XY, et al. Associations of Helicobacter pylori infection and cytotoxin-associated gene A status with autoimmune thyroid diseases: a meta-analysis. Thyroid, 2013,23(10):1294-1300.

［23］ 岳春艳,杨彩哲,杨殷,等.幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺病关系的meta分析.中国医科大学学报,2016,45(8):733-738.