体外膜肺氧合治疗免疫功能异常患者的研究进展

陈 良，龙 村，楼 松

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO） 是体外循环（extracorporeal circulation，ECC）技术范围的扩大和延伸的典型范例，是治疗顽固性心肺功能衰竭的有效手段［1-2］。免疫功能异常患者常见有两类，一是免疫性疾病：包括自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）和原发性免疫缺陷病（如慢性肉芽肿疾病）；二是继发性免疫功能异常：如肿瘤放化疗之后的患者；另外，一些哮喘患者，因长期使用激素也会出现免疫抑制。长期以来，医学界认为ECMO治疗免疫功能异常的患者是不合理的，而肿瘤曾被认为是ECMO使用的禁忌证。但随着ECMO相关技术的发展及管理策略的提高，ECMO适应证在不断拓宽，随着ECMO治疗成功病例的不断报道，ECMO治疗小儿难治性呼吸衰竭已经没有绝对的禁忌证［3］。现就ECMO治疗免疫功能异常患者的进展做简要综述。

1 肿瘤

基于目前的研究，肿瘤患者使用ECMO有两种情况，一是ECMO作为肿瘤（主要是胸肺部肿瘤或颈部肿瘤）手术过程中的辅助手段，为患者提供氧合功能。二是在癌症患者合并难治性心和／或肺功能障碍时，ECMO作为一种治疗方法，为自身心肺功能恢复提供时间。临床工作中，应根据实际病情，尽量选择静脉-静脉（V-V）ECMO，毕竟静脉-动脉（V-A）ECMO相对于前者有增加插管处出血、下肢缺血和栓塞等风险。

Smith等人［4］首次报道了2例ECMO辅助下行气管乳头状瘤切除术的成人患者：第1例是46岁声带乳头状瘤男性肥胖患者，入院前发生2次心脏骤停，经胸部CT发现气管隆突上2.5 cm处可见2.3 cm×2.8 cm气管内肿块，几乎完全阻塞气管，在全身麻醉联合V-V ECMO下成功实施肿块切除术；第2例为57岁气管乳头状瘤男性肥胖患者，合并严重的支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病，曾因肿瘤少量出血阻塞气管，并发缺氧性心脏骤停，在V-V ECMO辅助下成功实施肿块切除术后顺利出院。ECMO此时最大的优势在于在保证手术视野清晰且不被干扰的情况下提供气体交换，特别是对于严重肥胖的、气道梗阻的患者获益更大。

Felten等人［5］报道了1例纵膈肉瘤患者，因肿瘤巨大，麻醉师不能确定在插管后仍能维持气道通畅，为安全起见，决定联合V-A ECMO进行气体交换，保证充分的氧合，最后成功实行肉瘤切除术。值得一提的是，奥地利Lang的医疗小组［6］的研究结果更让人鼓舞，他们系统回顾分析了从2001年至2010年V-A ECMO支持下行胸部恶性肿瘤切除术的 9 名患者，平均年龄（54.8±7.5）岁，其中 7 名为非小细胞型肺癌，1名为类癌，1名为滑膜肉瘤。使用ECMO的原因包括复杂气道、支气管重建术（5名）、降主动脉切除术（2名）、下腔静脉切除术（1名）；4名患者采用中心型插管，4名采用外周型插管，而另外1名为联合插管；转机平均时间为（110±19）min，仅1例患者出现ECMO并发症：左侧腹股沟淋巴瘘。除1名患者因严重肝损伤而死亡外，其他患者均顺利出院。院外随访发现，3个月、5年的生存率为分别为88.9%和76.7%。作者认为 V-A ECMO是复杂胸部手术体外循环安全有效的替代方法。Lei等学者［7］在V-A ECMO辅助下，对1名支气管鳞状上皮细胞癌肺切除术后患者成功实施隆突切除成形术。该患者为55岁男性，术前曾化疗接近10个月，频繁出现咳血、气短，经支气管镜检查发现左气管黏膜粗糙伴有出血，病理证实为腺鳞癌，考虑患者随时会出现窒息或猝死，不可能耐受长期的治疗，最后医疗小组决定在V-A ECMO支持下行隆突切除成形术，术后10天出院。另外，有文献［8］也报道了V-A ECMO可成功应用于急性完全气道梗阻的恶性肿瘤患者：该患者为39岁男性，右腿成骨性肉瘤肺转移，因肿瘤压迫右主支气管近端出现严重呼吸困难后晕厥，自行恢复后急诊入院，经气管插管后发现通气受阻，血流动力学不稳定，立即辅助V-A ECMO治疗，成功行支气管镜肿瘤切除术。

临床中，肿瘤患者因病情发展或放化疗会出现一些心肺并发症，如心脏毒性损伤、肺部感染、放射性肺炎、肿瘤相关的肺功能减退等等，其中约15%患者发生急性呼吸衰竭而入住ICU治疗，死亡率高达50%［9］。常规治疗方法包括高频振荡通气（high frequency oscillation ventilation，HFOV）、激素、吸入一氧化氮等可明显改善呼吸衰竭，但对于上述治疗方法无效的急性呼吸衰竭，可考虑使用ECMO。数据显示ECMO治疗恶性肿瘤患儿的肺功能衰竭是合理可行的［10］。

ECMO除应用于实体肿瘤外，也可应用于白血病患者。白血病治疗技术快速发展使白血病危重病患者生存率不断提高［11］，其中，80%以上的淋巴母细胞白血病患儿可长期存活，而长期的激素治疗和联合化疗引起骨髓抑制、中性粒细胞减少和免疫损伤，容易引发感染导致严重呼吸衰竭，是造成死亡的主要因素之一，需要一种有效的治疗手段。令人鼓舞的是，随着ECMO技术和经验的改善，其治疗范围已经扩展到白血病所致的难治性呼吸衰竭，甚至是感染性休克。理论上ECMO能增加院内感染的风险，特别是免疫功能异常的患者更是如此，所以ECMO治疗此类患者存在很大的医疗和道德挑战。

Meister和他的研究团队［12］报道了4名白血病患儿，在住院期间发生了严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），3 名患者使用了V-V ECMO，1名使用A-V ECMO；其中2名患儿存活；同时白血病患者凝血功能异常及治疗期间使用抗凝药物增加了出血风险，4名患者ECMO治疗期间输血量都增加，而且是多成分输血。Li等人［13］报道了2例急性淋巴细胞白血病合并感染性休克患者，经V-A ECMO治疗后成功出院。第1例患者为13岁女性患者，血培养为大肠杆菌和热带念珠菌感染，经积极抗感染，调整抗生素后，患者出现感染性休克和呼吸衰竭，使用V-A ECMO治疗3天后好转。第2例为21岁男性，外周干细胞移植术后6个月发生严重尿路感染，后出现感染性休克和室颤，心肺复苏38 min后开始ECMO治疗，5天后顺利出院。值得一提的是，Gorjup医疗小组［14］则报告了1名病情极其凶险的急性淋巴细胞白血病患者，其在经过3次化疗后出现了中心静脉置管的葡萄球菌感染，很快发展成感染性休克和ARDS，经传统方法治疗后，氧合仍不能改善的情况下行V-V ECMO治疗；因长期化疗造成严重骨髓抑制，后者又引起凝血功能异常，患者出现了胃肠道出血、肺出血和插管处出血，导致了严重的出血性休克，立即停用肝素，在监测活化凝血时间和部分凝血活酶时间的基础上，输入大量止血药和血制品，更换3次膜肺，ECMO连续工作42天，停机后再使用Nova肺行体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）；住院 57天后成功出院，1 年随访肺功能未见明显异常。结合以上病例，研究者［12］认为儿童白血病引起的败血症、中性粒细胞减少症、血小板减少症不是ECMO治疗的绝对禁忌证，对于合适的患儿，早期治疗是成功的关键。

ECMO治疗成人恶性血液病患者的效果也很明显。最近，Wolfforth和他的团队［15］报告了一组ECMO治疗成年恶性血液病合并急性肾衰的患者。研究者回顾分析该医疗中心14名患者（平均年龄32岁），血液病包括恶性或高度恶性非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤；3名患者接受V-A ECMO，其余患者行V-V ECMO治疗，其中5名患者在ECMO治疗期间第一次化疗。结果显示，所有的患者均出现血小板减少，5例患者出现大出血，ECMO支持平均为8.5天，院内生存率为50%，随访36个月后所有患者均存活。由此可见，对于合适的恶性血液病患者，ECMO可明显改善患者长期存活率。

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是恶性血液病患者治疗的重要手段，但总体来说，ECMO治疗HSCT患儿的呼吸衰竭效果较差［16］，同时也是该领域争议的热点之一［17-18］。 最近，Di Nardo 等人［19］整理了从 1991 到2012年体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）中 ECMO 治疗的病例，筛选出年龄＜18岁的HSCT共29名患者，其中V-A ECMO 17例，V-V ECMO 11例，3名患者V-A ECMO转换成V-V ECMO；ECMO治疗平均时间为7.7天。结果显示ECMO治疗期间死亡率高达79%，出院率仅为10%，死亡原因主要是多器官功能衰竭，严重的出血；由此可见，ECMO治疗HSCT心肺衰竭的成功率不高，甚至低于血液病和肿瘤患者。但研究者也指出，随着近年来HSCT存活率的提高，ECMO治疗HSCT心肺衰竭成功率会不断改善。

Gow小组［20］的研究以ELSO数据库为基础，所以其结果具有一定代表性。他们收集了从1992年至2008年注册的ECMO病例，筛选出年龄＞21岁恶性肿瘤或HSCT的患者72名，其中47人（65%）为实体肿瘤，包括胸部、胸腹部、内分泌、乳腺、生殖泌尿等多个系统等不同种类的肿瘤，21人（30%）为恶性血液病患者，包括白血病和淋巴瘤，剩余4名（6%）患者接受了HSCT治疗。ECMO主要用于治疗呼吸功能衰竭（75%）的患者和少量心功能衰竭患者（14%），V-A ECMO和V-V ECMO比例大致相同。最后72名患者共23人出院（32%）。统计分析表明ECMO治疗肿瘤患者肺功能衰竭的死亡率相对较高，治疗心功能衰竭效果较好，使用ECMO之前的严重异常呼吸参数意味着患者预后差。死亡率与性别、年龄、ECMO类型、ECMO持续时间、肿瘤类型等因素无关。ECMO治疗期间，平均每个患者出现4个并发症，相对于非肿瘤患者而言，胃肠道出血、溶血、肾脏功能不全、透析、酸碱平衡紊乱的发生率比较高；另外，在细菌培养证实感染的患者中，恶性肿瘤患者的死亡率是非肿瘤患者死亡率的2.97倍（P＝0.047）。虽然ECMO治疗肿瘤患者呼吸衰竭的死亡率比其他患者要高，但总体治疗的有效性已经超出了人们的先前的预期。

ELSO注册数据库中，ECMO治疗呼吸衰竭的生存率高达60%，而肿瘤患者只有33%，之所以差别这么大，有学者［20］指出这主要是因为肿瘤疾病进展或／和放化疗药物的损害而导致肺功能储备明显下降。此研究提醒ECMO医疗小组在把握适应证时，尽量选择肺功能储备良好的肿瘤患者，会增加治疗的成功率，治疗期间一旦出血感染提示患者预后差。同时，ECMO治疗的并发症和预后明显相关，肿瘤患者因年龄、疾病、治疗措施等因素使其更易发生继发性感染、出血等并发症，可明显降低患者生存率。所以ECMO治疗肿瘤患者心肺功能衰竭还有很多问题需要解决［20］。

2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体的成份发生免疫反应，造成损害而引发疾病。患者常服用糖皮质激素或细胞毒性药物造成免疫功能异常，会引起中性粒细胞减少，细胞因子分泌、免疫应答功能紊乱。而ECMO会引起全身炎症反应，刺激细胞因子合成，故很多医生普遍认为上述患者的ECMO治疗是没有意义，甚至是有害的；还有一种担心是ECMO会影响白细胞抗感染的能力，特别是在免疫功能异常的患者，造成感染难以控制［21］。而事实是，早在20多年前，研究者［22］通过比较正常状态下的新生儿和ECMO治疗期间新生儿的嗜中性粒细胞活性发现，ECMO反而增加了吞噬细胞的活性和细胞内吞噬能力，即使是ECMO治疗5天也是如此；只是此研究并未引起人们足够的重视。后来Bizzarro等研究者［23］证实患者持续的感染与吸附于体外管道和插管的细菌有关，而其吸附的细菌和真菌完全可以清除。所以 Dalton医疗小组［21］认为是ICU中患者中性粒细胞减少症的严重程度和持续的时间与感染的风险和预后有关，而不是ECMO的治疗本身。

有文章指出ECMO治疗慢性肉芽肿疾病（chronic granulomatous disease，CGD）患者呼吸衰竭效果欠佳，3 例患者均死亡［24-25］。 但 Madden 等人［26］报道了第1例ECMO成功治疗CGD急性呼吸衰竭的患者，作者认为积极的诊断和治疗策略是成功的关键。现在人们已经意识到CGD可分为很多亚型，其病情的严重性是不同的，一些遗传性变型是可以长期存活，而对于X染色体变型的CGD不再是ECMO治疗的禁忌证。ECMO治疗Wegener’s肉芽肿患者ARDS合并肺出血时也很成功［27-28］，Rigby MR等学者［29］报告了1例自身免疫性 Wegener’s血管炎8岁患儿，长期口服激素类药物，因上呼吸道感染入院，诊断为“坏死性肺炎”，3天后因低氧血症气管插管行HFOV，因气管内出现新鲜血凝块，低氧血症难以纠正，遂行V-V ECMO治疗后成功出院。Hohenforst-Schmidt小组［30］则报道了1例更复杂的 Wegener’s肉芽肿患者：64岁老年女性合并肾功能和肺功能衰竭，入院即开始激素治疗，患者呼吸困难持续加重，行气管插管辅助呼吸，气管内每小时可引流出约200 ml的血液，调整呼吸机参数，提高吸氧浓度至100%，低氧血症仍持续不缓解，但患者心脏功能良好，未使用正性肌力药物。决定使用V-V ECMO治疗，间断使用血浆置换和血液滤过，ECMO治疗6天后咳血消失，10天后停机。出院17个月后随访患者呼吸功能正常。上述病例不但证明免疫功能异常患者可以使用ECMO，同时证明了在密切监测凝血的情况下，完全可以控制出血和凝血之间的平衡，改善患者预后。

另外，对于巨噬细胞综合征、系统性红斑狼疮合并肺出血等其他自身免疫性疾病的心肺衰竭患者，均有ECMO治疗成功的病例报道［31-32］。

3 哮喘或哮喘持续状态

哮喘不同于上述提及的免疫性疾病，它是机体受抗原物质刺激后引起的病理性免疫反应。很多患者因长期使用糖皮质激素类药物，免疫功能受到不同程度的抑制。虽然哮喘治疗措施取得了很大的进步，但难治性哮喘的发病率仍然比较高，即使采用机械通气后，死亡率仍高达7%［33］。总体来说，ECMO治疗哮喘的病例相对较少：Newth及研究团队［34］利用国家儿童健康和人类发展研究所（National Institute of Child Health ＆ Human Development，NICHD）的协作儿科急救护理研究网络的数据库，系统回顾了从2005年1月1日至2009年12月31日8个三级儿科重症监护病房中1～18岁患者哮喘的261个病例，其中只有3名（＜1%）患儿使用V-A ECMO（转机时间中位数为139 h）。ECMO使用率和ELSO注册的数据基本一致：1986年至2007年仅有64名儿童使用ECMO治疗哮喘［35］。然而ECMO治疗难治性哮喘持续状态比呼吸机更有独特的优势，它不会引起致命性通气不足或气道损伤，特别是在常规治疗无效的、致命性哮喘时获益更大；Tonan等人［36］报道了1名11岁女性哮喘患儿，经积极药物和呼吸机辅助呼吸治疗后，高碳酸血症和低氧血症难以纠正，且出现肾功衰竭和高钾血症（7.3 mmol／L）；使用V-V ECMO治疗4天后撤机，顺利出院，且并未出现ECMO并发症。近年来也出现了一些ECMO治疗成人哮喘的成功病例。Brenner K和同事们［37］去年报道了使用ECCO2R技术成功治疗2例成人顽固性哮喘患者，ECCO2R除不用氧合外，与ECMO没有本质的区别，而且前者正是因为后者的技术的提高而不断发展，作者在结论中强调，如果患者哮喘对最佳的药物和机械通气治疗反应欠佳，特别是体外技术发展成熟的今天，应尽快使用ECMO或ECCO2R改善患者临床状态，提高救治成功率。Iwamoto研究小组［38］报道了1例哮喘持续状态患者。治疗初始阶段，按照指南使用足量糖皮质激素、氨茶碱、硫酸镁等药物，并使用呼吸机辅助呼吸，患者哮喘曾出现好转，但突然出现心脏骤停，成功心肺复苏后，为避免病情进一步恶化，治疗小组使用了V-V ECMO，在转机1小时后，患者高碳酸血症和呼吸性酸中毒明显改善，2天后成功撤机，并未出现出血、气压伤、神经损伤等并发症，10余天后顺利出院。除病例报道外，Zabrocki等研究者回顾性系统分析提示ECMO治疗哮喘持续状态成功率高达83%［39］，所以ECMO可以作为哮喘常规治疗无效的替代疗法。但目前关于ECMO治疗难治性哮喘还没有一个规范的指南，使用ECMO的最佳时机还需要进一步研究［32］。

需说明的是，ECMO撤机时机和使用ECMO时机一样有时是很难把握的，特别是治疗免疫功能异常的患者，当出现了大量颅内出血或者难治性多器官功能衰竭，很明显是撤机的指征；但对于那些病情没有改变的“稳定”的患者，决定何时停机确实比较困难，因为预测器官不可逆损伤或判断治疗无效的因素都不明确，临床医生只能根据患者的实际病情，结合家属和伦理法律的要求综合判断停机的指征［21］。

ELSO的注册数据表明，ECMO治疗新生儿的呼吸衰竭存活率达到77%，而成人也达到53%以上，CESAR试验（conventional ventilation or eCMO for severe adult respiratory failure）结果和 ECMO治疗H1N1A型禽流感所致的急性呼吸衰竭的成功率令人鼓舞，ECMO治疗呼吸衰竭的适应证在不断扩大［40］。

4 小 结

对于免疫功能异常的患者，临床医生之所以认为其使用ECMO治疗是不合理的，主要有两个原因：一是认为此类患者生存可能性小或者即使生存，生活质量也不高；二是担心ECMO治疗免疫功能异常的患者会增加出血和感染的风险。但客观事实是人们对ECMO治疗类似患者的效果知之甚少，所以上述担心大部分情况下仅仅是一种推测［41］。考虑到目前治疗免疫功能异常患者病例数相对较少和免疫功能异常患者其疾病本身的特殊性，且在适应证选择、ECMO管理方面缺乏足够的经验，所以应用ECMO必须谨慎，但随着ECMO技术的发展和经验的积累，ECMO必将成为该领域心肺功能支持的重要方法，在危重症救治中发挥更重要的作用。

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