创伤性凝血障碍研究进展

甄潮辉　易石坚

创伤是全球范围内引起人类死亡的第二大原因,尽管部分地区的创伤救治水平有所提高并已建立了区域性的急救体系,但病死率仍居高不下。1/4的创伤患者在早期即可发生凝血功能障碍及凝血病,其死亡率更是高达80%[1-2],是世界性的治疗难题[3]。创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的发病机制复杂,涉及凝血系统、纤溶系统、组织灌注、炎症反应及血管内皮功能动态平衡的紊乱。本文围绕该病的定义、发病机制、早期诊断、治疗现状及预后等有关研究进展作一综述。

一、定义

创伤性凝血功能障碍指机体遭受严重创伤打击后,凝血功能出现紊乱,之后受低体温、酸中毒等多种因素影响,导致凝血系统、纤溶系统、组织灌注、炎症反应及血管内皮功能动态平衡的紊乱,进一步发展为凝血功能障碍。而创伤性凝血病是指机体遭受严重创伤后,凝血系统逐渐出现功能障碍,伴随休克、酸中毒、低体温等症状的临床综合症。创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的差别在于凝血功能障碍的程度不同,实际上是同一疾病的不同发展阶段[4-6]。

二、发病机制

创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的发生与进展涉及到多系统、多组织、多反应,发病机制复杂,目前尚不能完全明确。近年的研究认为,组织损伤、酸中毒、休克、血液稀释、低体温与炎性反应等因素的相互作用,促进了该病的发生与发展[7-14]。

(一)组织损伤:创伤导致全身大量组织损伤,血管内皮受损后暴露胶原蛋白Ⅲ和组织因子,从而启动外源性凝血途径。有研究发现[15],大面积组织损伤可引起凝血因子大量消耗及纤溶系统过度激活,且损伤程度与凝血功能紊乱成正相关。

(二)酸中毒:创伤后出血引起血容量大量丢失,组织灌注不足、无氧代谢增加,从而导致代谢性酸中毒。它可抑制多种凝血因子的活性和凝血酶的生成,同时促使纤维蛋白原降解。通过人工调节血浆pH值发现,在pH值为6.8的内环境下,血凝块形成时间比pH值为7.4内环境下的形成时间延长了1.68倍[16]。

(三)休克:严重创伤引起机体血容量不足,低灌注内环境诱导内皮细胞大量释放血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM),TM与凝血酶结合后可降低凝血酶的凝血活性。此外,还可通过激活蛋白C而抑制Ⅴ、Ⅷ因子,增强机体的抗凝活性。

(四)血液稀释:创伤后,大量失血引起血小板、凝血因子迅速丢失,液体复苏时,大量输注不含凝血因子的库存血及扩容液体,血小板及凝血因子被进一步稀释,最后引起凝血功能障碍与出血[17]。凝血因子稀释是严重创伤患者发生凝血功能障碍的重要原因,出血程度与凝血物质被稀释程度呈正相关[18]。一个大样本、多中心研究发现[19],100 mL以上的晶体液即可引起严重创伤患者的国际标准化比率(international normalized ratio,INR)>1.3,证明血液稀释是诱发凝血功能紊乱的重要因素。

(五)低体温:指严重外伤后,体液大量丢失带走机体热量；休克时机体代谢障碍引起产热不足；以及大量输注没有加温的液体；躯体暴露；环境低温等因素导致机体核心温度低于35℃。在低体温环境下,凝血酶活性被进一步抑制,从而加重凝血功能障碍[20]。有研究报道[21],体温低于36℃时,凝血酶的合成速度减慢、凝血时间延长,并与体温进一步下降呈负相关。另外,低体温也会抑制血小板活化,使出血时间延长。

(六)炎性反应:一方面,严重创伤打击可诱发全身炎症反应综合征,而免疫系统与凝血系统之间相互作用密切,全身炎性反应可加重凝血功能的紊乱。另一方面,创伤性凝血功能障碍伴随的组织损伤、代谢性酸中毒、低血容量性休克、血液稀释与低体温又进一步促进炎性反应,并加剧凝血功能障碍。

三、早期诊断

2010年欧洲创伤出血高级处理特别工作组(Task Force For Advanced Bleeding Care In Trauma)公布了“严重创伤出血及凝血病管理指南”,近期又对其进行了更新。该指南推荐密切地动态监测凝血检查指标,追踪凝血功能指标的变化,有条件的单位应测定血栓弹力图(thromboelastometry,TEG)辅助诊断创伤性凝血功能障碍和创伤性凝血病,并精确指导临床治疗。

(一)凝血功能检查(其中一项):

1.血浆凝血酶原时间(prothrombintime,PT)>18 s；

2.活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)>60 s；

3.凝血酶时间(thrombintime,TT)>15 s；

4.凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio,PTr)>1.6；

5.出血需输注血液制品或替代治疗。

(二)TEG

TEG是一项快速、准确监测血小板聚集功能的技术,可测量血凝块的形成时间以及凝血块的强度。TEG可快速获取检测结果,反映凝血系统功能状态,从而为创伤性凝血障碍和创伤性凝血病的及时诊断提供了技术保障,同时其检查结果也能指导临床补液方案的制定、调整。大量研究证实,与凝血功能检查相比,TEG能更早发现凝血指标异常,有利于创伤性凝血障碍和创伤性凝血病的及时诊治[22-24]。因此,TEG已成为监测危重患者和大手术患者围手术期凝血功能的重要手段,同时也被广泛应用于血制品使用的管理[25-27]。

四、治疗

近年来,创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的诊疗技术及相关研究发展迅速,主要集中在急救医学方面的临床与基础研究的协同发展。当前临床上已达成共识,创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病并非单一器官的疾病,涉及多系统的功能紊乱,需注重机体整体和器官之间相关性。与此同时,基因组学、蛋白质组学方面的研究成为近年来的热点,从而使得医疗界不断加深对创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的理解。在此基础上,关于创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病诊治的理念日新月异,部分已应用于临床并在一定程度上降低了危急重症的死亡率。但是,即使理念得到更新、诊治水平有所提高,目前还没找到一种简便、有效、廉价的创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病治疗方案[28-29]。

临床上创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的治疗原则是,以最快速度、简单有效的外科手段止血,同时控制性复苏并改善凝血功能,尽早打破“组织损伤、代谢性酸中毒、低血容量性休克、血液稀释与低体温”之间相互影响的恶性循环,彻底止血后再行完全复苏。具体措施如下:

1.密切监测体温,防治低体温。院前急救、院内处理均应做好保暖甚至复温措施,避免热量丢失,使患者体温维持在正常范围。

2.合理选择液体进行复苏。晶体液(如乳酸林格液)可降低高氯性酸中毒的发生风险,还能减少胶体相关的凝血功能紊乱。

3.纠正酸中毒。单纯纠正血浆pH值不能根本上改善病情,需在积极抗休克的同时恢复组织灌注,同时动态监测血气分析结果(其中血浆乳酸值反映组织灌注情况),必要时可输注碳酸氢钠纠正pH。

4.允许性低血压复苏。未完全控制出血前宜行控制性低血压,在保证重要脏器灌注的前提下,可避免过度复苏而加重凝血功能紊乱的风险。

5.早期积极补充凝血因子,必要时输血,合理应用止血药物。严重创伤后大量失血引起血小板、凝血因子迅速丢失,液体复苏的同时应积极补充凝血因子、血小板,结合输血改善血液携氧能力；合理选择止血药物,如凝血酶原复合物、抗纤溶药物与去氨加压素,可改善凝血功能并利于创面的止血。

6.贯彻损伤控制外科理念。即采用最简单的措施快速控制出血、减少污染,一方面是严重创伤患者难以耐受复杂手术,另一方面可快速稳定病情、挽救患者生命,为后续治疗赢得机会。

7.适当补充钙剂。血浆钙离子是肌肉收缩、凝血块形成和稳定的重要介质,大量失血及输库存血可导致钙离子的流失。需动态监测电解质水平并适当补充。

8.警惕病程后期血液高凝状态与血栓形成,预防脓毒血症的发生。严重创伤引起凝血系统、纤溶系统、组织灌注、炎症反应及血管内皮功能动态平衡的紊乱,积极处理后仍存在血液高凝、继发感染的风险。需未雨绸缪、加强监测和及时处理,把相关并发症发生率降到最低。

五、预后

在世界范围内,创伤是导致死亡的主要原因之一,每年将近6 000万人死于创伤,其中约20%死于无法控制的出血。创伤患者入院后,约1/4发展为创伤性凝血功能障碍,该部分患者的病死率也将增加3 ～ 4倍。可以看出,难以控制的出血和创伤性凝血功能障碍是严重创伤患者早期死亡的主要原因。因此,只有早期诊断、及时处理才能阻断凝血功能紊乱的进一步恶化,降低创伤性凝血功能障碍的发生率,这也是降低创伤相关性死亡率的关键。

创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病是世界性的治疗难题,2006年各国专家联合发起一项名为“针对创伤大出血的教育努力”(eductional initiative on critical bleeding in trauma,EICBT)的国际行动,旨在提升医护人员对创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病的重视程度以及专业救治能力。只要提高对创伤性凝血障碍及创伤性凝血病发生、发展的认识,并做到及时预防和尽早治疗,就能有效降低这类患者的发生率和死亡率。此外,只有深入的基础和临床研究才能从本质上遏制创伤性凝血功能障碍及创伤性凝血病对人类健康的肆虐。

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