慢性疼痛的脑磁共振成像研究进展*

岳 茜 王 朗 方可薇 刘 川 杨汉丰 杜 勇

（川北医学院附属医院放射科，南充 637000）

国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP) 将慢性疼痛定义为“超过正常的组织愈合时间（一般为3个月）的疼痛”，主要包括慢性腰背痛、盆腔疼痛、肠易激综合征、骨关节痛、肌纤维痛、偏头痛等。慢性疼痛病人中枢神经系统可发生不同程度的结构和（或）功能异常，长期慢性疼痛可伴随抑郁、焦虑和睡眠障碍等心理健康问题[1]。慢性疼痛除了对病人的生活质量产生负面影响外，还给家庭和社会带来了巨大的经济负担，比如仅美国每年在慢性疼痛上的医疗花费就高达6千亿美元[2]。

神经成像技术的发展对于探索慢性疼痛疾病所致脑形态和功能的改变具有重要作用[3,4]。各种神经成像技术已被用于研究脑部如何感知和处理慢性疼痛，包括正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)、 脑 电 图(electroencephalogram,EEG)、脑磁图(magnetoencephalography, MEG)、单光子发射计算机断层(single-photon-emission computed tomography, SPECT/CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)[5]。MRI由于具有无创性、无电离辐射、多数情况下无需使用造影剂、MRI机器普及等优点，而深受大家青睐[6]。

尽管最近的研究已经在慢性疼痛相关神经病理机制和客观诊断性成像方法方面取得了进展，但是我们仍然缺乏将已有知识应用于临床的能力。目前，病史、体格检查以及临床上可用的影像学方法，都不能为临床医生提供预测指数，以确定哪些病人会发展为慢性疼痛。此外，大多数临床医生不知道MRI除了常规的解剖扫描外，在评估慢性疼痛脑结构和功能改变的能力。本文就不同MRI技术在脑结构、功能、化学、血流改变方面的最新研究进展作一综述，旨在帮助临床医生诊断和预测慢性疼痛。

一、脑结构改变

目前，针对慢性疼痛脑灰质的改变，通常使用基于体素的形态学测量(voxel-based morphology,VBM) 和皮质厚度分析来进行评价[7]。而大脑区域之间的联系目前也在研究中，扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI) 已经被广泛用于研究不同慢性疼痛疾病下脑白质的改变。通过联合使用VBM和DTI来观察脑结构的改变，进而可发现慢性疼痛病人脑灰质和脑白质改变区域之间的相互联系[5]。

1.VBM

VBM是在体素水平上对全脑或局部脑区灰质体积差异进行研究的重要方法，为大脑形态学的研究提供了一个重要的指标[8]。近年来，各种慢性疼痛疾病的VBM研究表明脑灰质改变的关键区域包括脑岛、躯体感觉和运动相关的皮质区；皮层下结构，包括丘脑、基底神经节以及顶叶皮质；前额皮质区域；以及与记忆和情绪调节有关的结构，如海马体和杏仁核[5]。而最常发现的灰质异常脑区为内侧前额叶、岛叶、前扣带回及中扣带回[9]。尽管对纤维肌痛的研究已经观察到病人组一些区域灰质密度的减少和纹状体灰质密度的增加，但是一项研究进一步评估了纤维肌痛病人灰质体积随年龄的变化，发现老年病人（50岁以上）与健康对照组相比，区域性灰质体积减少，而在年轻的纤维肌痛病人中，区域性灰质体积增加[10]。尽管大多数研究报告了纤维肌痛病人灰质相对于健康志愿者的变化（增加或减少），但是一项研究进一步显示，控制抑郁或焦虑等情绪紊乱会导致健康对照组和纤维肌痛病人组间的灰质体积无差异[11]。这些研究结果表明，慢性疼痛病因复杂，种类繁多，与个体的年龄、情绪等因素有关。因此在设计实验时，应尽量减少诸如年龄、情绪等干扰因素的影响，使得实验结果更加客观准确。

2.DTI

DTI是目前唯一能有效观察脑白质及神经结构完整性的非侵入检查[12]。DTI可以根据水分子主要扩散方向描绘出白质纤维束的走行、方向、排列、紧密度、髓鞘化、完整性等信息，其主要评价参数有各向异性分数(FA)、平均扩散率(MD)、轴向扩散率(AD) 和径向扩散率(RD)[13]。温媛媛[14]回顾性地分析18位右侧三叉神经痛病人及18例健康对照者，结果发现病人组右侧三叉神经根入脑干区(REZ) 的FA值较左侧低22%，且较对照组低27%；病人组3个基于DTI的指标(RD, MD, AD)值均明显高于对照组。该研究表明神经血管压迫会降低患侧三叉神经REZ的白质完整性。Chen等[15]在疱疹后神经痛病人中发现脑岛、枕叶、小脑、中央前回等区域的FA和AD值降低，但MD和RD值没有明显变化。此外，当排除VAS评分的影响时，病人FA和AD值的下降与疼痛持续时间显著负相关。该研究表明，疱疹后神经痛病人多个脑区的白质微结构完整性发生变化，随着疼痛持续时间的增加，这些变化会增大。

二、脑功能改变

通常采用功能MRI(fMRI) 来研究大脑功能性活动的改变。fMRI 是20世纪90年代初在传统磁共振成像技术基础上发展起来的影像技术，它利用氧合血红蛋白（反磁性）和脱氧血红蛋白（顺磁性）的磁场特性差异来测量血氧水平依赖(blood oxygen level dependent, BOLD) 信号，从而反应局部组织在T2*WI图像上的改变，临床上主要用于中枢功能皮层的定位[16]。fMRI在疼痛方面的研究主要有任务态和静息态，但其对慢性疼痛的研究分析更多是在静息态下的研究。大脑即使处于静息状态也会发生BOLD 信号的自发调节，且静息态下的研究能够尽可能减少外界干扰，使获取的脑区激活情况更加准确[17]。静息态fMRI更关注整个脑网络潜在的运行机制，其观察的是大脑静息状态下不同脑区的功能连接，即静息态网络，目前研究最多的是默认网络(default mode network,DMN)[18]。静息态下fMRI对慢性疼痛的研究主要包括局部一致性(fregional homogeneity, ReHo)、低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)、功能连接分析(functional connectivity, FC)。

局部一致性(ReHo) 通过静息态下脑中单个体素与周围相邻体素血氧水平依赖信号的一致性来研究脑区的自发性活动[19]。白岩等[20]观察19例慢性盆腔疼痛的男性病人与同等数量健康男性受试者的静息态fMRI，发现病人组两侧前扣带回区较对照组显著减低，而右侧丘脑区较对照组显著增高，这表明慢性疼痛病人存在多个异常激活的脑区使其痛觉调节功能异常。石爱军等[21]采用ReHo分析方法分析膝骨性关节炎病人脑功能活动，发现与正常对照组相比，病人双侧额叶、顶叶、颞叶、小脑、边缘系统及静息状态默认网络分布区ReHo值广泛异常。该研究说明慢性疼痛疾病病人的脑功能异常除了包括疼痛信息的处理，更是一种皮层广泛参与的情绪功能异常和认知功能损害的病理状态。

低频振幅(ALFF) 从能量角度对静息态下BOLD信号振荡幅度的变化进行定量测量，通过计算某些脑区的ALFF值，分析慢性疼痛和脑区之间的对应关系[22]。张川等[23]对13例慢性腰痛病人和相同数量的健康志愿者行静息态fMRI检查，经ALFF分析得出与正常对照组相比，病人右侧初级感觉/运动皮层、右额下回、右颞上回、右颞下回/梭状回、左颞下回/梭状回、左海马旁回ALFF值显著增高，而后扣带回、左岛叶、双侧基底节、双侧前额叶中部、右缘上回/颞中回、左小脑后叶ALFF值明显减低，这表明慢性腰痛引起广泛脑功能区ALFF值的异常，涉及疼痛感觉、运动、情绪及记忆、认知等多个维度。此外，该研究还发现右侧初级感觉/运动皮层、后扣带回、左侧岛叶、双侧基底节、右侧颞下回/梭状回的ALFF平均值与疼痛程度存在正相关性，这提示可能通过上述脑区自发神经活动的强度客观反映病人疼痛程度。崔曼曼等[24]使用ALFF方法研究三叉神经疼痛病人的脑功能，发现病人组部分脑区ALFF值明显高于健康对照组，包括左侧枕中回、枕下回、三角部额下回、梭状回、小脑脚区、距状裂周围皮层、中央旁回、右侧背外侧额上回，这表明部分脑区的活动改变可能与疼痛的调节或感觉的整合有关。Wang等[25]对偏头痛病人进行静息态fMRI检查，发现与健康对照组相比，病人双侧颞部、枕部、左中前额区、左侧中扣带回、右下颞区和DMN部分区域（内侧前额叶区域）的ALFF值均有下降。这一研究结果支持了研究者的假设，即三叉神经痛具有典型低频BOLD信号的时空分布，这有助于更好地理解三叉神经痛对大脑内在结构的影响。

功能连接分析(FC)根据不同原理可分为相关性分析和独立成分分析(independent components analysis,ICA)。相关性分析首先选择感兴趣区(region of interest,ROI) 作为种子点来检测种子点体素与全脑其它体素间的相关性大小，然后通过设定阈值得到与种子点存在功能连接的脑区并生成功能连接图(functional connectivity map, fcMap)，该图可反映存在功能连接的脑区位置及连接程度等信息。ICA 是根据特定的数学算法和预定的数量将采集到的BOLD信号分解成一系列独立成分，每个独立成分对应其空间图，代表不同的功能连接。通过与已知较为认可的10类脑网络进行相关性分析，得到该例的脑网络图。Flodin等[26]对24例风湿关节炎病人和19例健康志愿者进行对照实验，发现病人辅助运动区、中间扣带回和主要感觉运动皮层之间的脑连接增强，脑岛和前额叶皮质之间的脑连接增强，以及前扣带皮层和枕部区域之间的连接增强。该研究表明风湿关节炎病人额中线区域之间的功能连接增强，该区域与情绪疼痛处理和双侧感觉运动有关。Fallon等[27]对肌纤维痛病人进行功能连接分析，结果发现病人DMN结构与前中扣带皮层、右侧海马回、左顶叶和左颞下回的连接性发生改变。研究者进一步分析显示，前扣带与后扣带皮质之间的功能连接增强与压痛和抑郁评分有关；DMN与右侧海马回之间的功能连接减弱与肌纤维痛病人症状持续时间有关；DMN和其它区域之间功能连接的改变对病人的疼痛、认知和情绪处理有着重要作用。

三、脑化学改变

氢质子磁共振波谱(hydrogen sproton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS) 利用磁共振现象和化学位移作用，能无创性地检测活体组织中的N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(NAA)、肌酸(Cr)、谷氨酸(Glu)等代谢物质浓度，通过测量神经组织的生化代谢改变有可能揭示疾病的病理生理过程[28]。Harper等[29]研究发现慢性盆腔疼痛女性病人前扣带回的NAA含量较对照组显著升高，且NAA水平与消极情绪呈正相关。Yabuki等[30]对6例左侧腰痛的病人和6例无痛对照组进行1H-MRS检查，发现病人右侧丘脑的NAA/Cr比值、NAA/Cho比值明显低于对照组，表明可通过检测病人丘脑中NAA的浓度来间接诊断腰痛。这些研究表明各种慢性疼痛疾病中代谢物浓度的改变都很明显，NAA等化学标志物在慢性疼痛的进程和代谢失衡的治疗中非常有用。

四、脑血流改变

动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL) 磁共振成像是利用血液中水分子作为内源性对比剂，能够无损测量脑血流量，是最安全的无创性成像方式。Youssef等[31]研究儿童和青年偏头痛病人，得出与之前对成人偏头痛病人研究相一致的结果，即病人的初级躯体感觉皮层(S1) 血流量较正常对照组增加，且血流量增加的程度与偏头痛的频率呈正相关，这表明反复的偏头痛发作会导致静息态下异常的代谢需求，可能反映神经元和（或）胶质的适应性或不适应性的改变。Weisstanner等[32]将ASL用来比较慢性神经性疼痛 （三叉神经痛） 和非神经性疼痛（颞下颌关节紊乱），神经性疼痛病人脑血流量减少的区域包括丘脑、主要的躯体感觉和小脑皮质；而非神经性疼痛病人脑血流量显著增加的区域包括前扣带回、背外侧前额叶皮质和楔前叶，这些区域与高级认知和情绪功能相关。该研究表明慢性神经性疼痛和非神经性疼痛与静息态脑活动的不同模式有关。

五、小结与展望

综上所述，虽然大量研究给出与疼痛相关的脑区，但这也只是较粗略的结论。目前研究所得结果都是多种因素共同作用的结果，病人自身因素包括年龄、性别、情绪等，其它方法学影响因素包括实验样本量过小和非标准数据收集或分析方法。尽管目前大多数研究者使用VBM来量化大脑容积，但随着MRI技术的进步，DTI无创观察白质完整性变得可能，预计今后更多的研究将利用DTI了解慢性疼痛病人的微观结构异常。虽然1H-MRS没有得到广泛的应用，但该技术在慢性疼痛病人脑区的生化评估方面具有前途。

脑磁共振成像为显示各种慢性疼痛疾病病人的脑结构、功能、化学和血流异常提供依据，旨在帮助临床医生做出临床决策。虽然我们大量的研究已经发现各种慢性疾病病人脑区的功能或结构的改变等，但还需要进一步的研究才能可靠地诊断和预测慢性疼痛病人。几个主要问题阻止了脑磁共振成像在慢性疼痛诊断和预测方面的临床应用。首先各种成像指标的敏感性和特异性过低，不足以确保足够大的阳性和阴性预测价值；与疼痛感知有关的激活可靠性未达到最佳标准；研究间的变异可能受抽样误差或其它混杂因素如年龄、情绪紊乱、药物使用、水合状态等影响[33,34]。因此这些技术在诊断和预测慢性疼痛方面目前还处于初级阶段，有待进一步探索才能可靠地被应用于临床。此外，慢性疼痛病人的治疗研究和预后评估将是人们未来致力研究的方向。