丹参多酚酸盐联合奥拉西坦治疗高龄腔隙性脑梗死临床疗效观察

费明峰+赵园园+吴玉泉+郦虹+许娟+郑伟

[摘要] 目的 觀察丹参多酚酸盐联合奥拉西坦治疗高龄腔隙性脑梗死患者的疗效。 方法 选择2013年1月～2016年12月收治的年龄≥80岁的急性腔隙性脑梗死患者139例，随机分为两组，治疗组70例、对照组69例。在基础治疗上，治疗组应用丹参多酚酸盐联合奥拉西坦治疗，对照组单用奥拉西坦，14 d为1个疗程；观察两组患者治疗前后血栓前体蛋白及血液流变学指标改变、神经功能缺损程度评分、日常生活能力变化及认知功能评分的差异，以评定疗效。 结果 治疗组总有效65例（92.9%），对照组总有效46例（66.7%），治疗组显著高于对照组（P<0.05）；两组患者治疗后血栓前体蛋白及血液流变学指标均有明显改变，但治疗组患者治疗后血栓前体蛋白及血液流变指标较治疗前明显降低且优于对照组（P<0.05）；治疗组与对照组相比，患者日常生活能力评分、认知功能评分明显提高，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 丹参多酚酸盐联合奥拉西坦可有效降低血栓前体蛋白，改善高龄腔隙性脑梗死患者认知功能和生活质量。

[关键词] 腔隙性脑梗死；丹参多酚酸盐；奥拉西坦；血栓前体蛋白；老年人

[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）30-0011-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy of salvianolate combined with oxiracetam in the treatment of elderly patients with lacunar cerebral infarction. Methods A total of acute lacunar infarction 139 patients aged ≥80 years from January 2013 to December 2016 were enrolled， and divided into two groups including treatment group（n=70） and control group（n=69）. The treatment group was treated with salvia salvianolate and oxiracetam as the basic treatment， and the control group was treated with oxiracetam alone. And 14 days were as a course of treatment. The levels of thrombus precursor protein and hemorheology， neurological deficit score， and the changes in daily living ability and cognitive function score in the two groups were observed before and after treatment to assess the efficacy. Results The total number of effective in the treatment group was 65 cases（92.9%）. The total number of effective cases in the control group was 46 cases（66.7%）. And the total effective rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. The thrombosis precursor protein and hemorheology indicators in both groups were significantly changed after treatment. However， the thrombosis precursor protein and hemorheology indicators in the treatment group after treatment were significantly lower than those before treatment and better than those in the control group（P<0.05）. The daily life ability score and cognitive function score of the treatment group were significantly higher than those of the control group， and there was significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion Salvianolate combined with oxiracetam can effectively reduce thrombus precursor protein and improve the cognitive function and quality of life of elderly patients with lacunar cerebral infarction.

[Key words] Lacunar cerebral infarction； Salvianolate； Oxiracetam； Thrombus precursor protein； The elderlyendprint

腔隙性脑梗死是常见的一种发生于高龄老年人中的脑血管疾病，一般指脑组织中直径<20 mm的缺血性病灶[1]。随着经济的发展和我国人口平均期望寿命的提高以及脑血管病危险因素的影响，腔隙性脑梗死发病率越来越高，发病率占脑血管疾病的75%左右[2]。腔隙性脑梗死目前的治疗原则与其他缺血性脑血管疾病类似，主要是控制症状和预防反复发作。但随着患者病情进展，脑内神经元坏死后软化面积增大，脑神经功能受到影响，可以逐步进展到认知功能的部分缺损直至血管性痴呆，严重影响患者的生活及预后。因此，在急性脑梗死后应积极改善预后，以便加强脑血管病的二级预防，提高老年人群的生存质量。丹参多酚酸盐是从中药丹参中萃取的有效成分，药理实验表明其具有清除自由基、扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环和抗心肌缺血作用[3]；奥拉西坦具有吡唑烷酮类结构，临床上用于治疗脑损伤引起的神经功能缺失和认知障碍。近年来，我们观察了两药联合应用于治疗高龄老年人急性腔隙性脑梗死的疗效，取得满意结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择南京军区老年病诊治中心于2013年1月～2016年12月收治的年龄≥80岁急性腔隙性脑梗死患者139例，按收治先后顺序随机分为两组。其中，治疗组70例，男58例、女12例，年龄81～95岁，平均（89.2±2.47）岁；对照组69例，男56例、女13例，年龄83～94岁，平均（88.3±2.85）岁。经校验，两组患者在性别、年龄、病情等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 诊断均符合第四届全国脑血管疾病会议制定的相关标准[4]，并经脑MRI或CT确诊；发病<72 h；首次发病或既往发病未留下神经功能缺损；无出血性疾病；血压在180/110 mmHg以下；无肝、肾和造血系统等严重原发疾病者；原有基础疾病相对平稳。

1.2.2 排除标准 脑出血；伴颅脑内占位疾病；伴重度意识障碍的缺血性脑梗死者；血管性痴呆；肝肾及造血系统严重原发疾病者；重度心衰、心功能Ⅳ级者。

1.3治疗方法

两组患者常规给予他汀类降脂药、抗血小板、清除氧自由基、控制血压血糖等治疗。

1.3.1 对照组 对照组在常规治療基础上予以奥拉西坦注射液（广东世信药业有限公司，国药准字H2005 0860）4 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静滴、1次/d，14 d为1个疗程。

1.3.2 治疗组 治疗组在对照组的基础上加用注射用丹参多酚酸盐（上海绿谷制药有限公司，国药准字Z20050249）200 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL静滴、1次/d，14 d为1个疗程。

1.4 观察指标

全部入选患者分别于治疗前、后抽取肘静脉血8 mL，取5 mL采用YDA型螺旋式血液流变学测试仪测试血液流变学及配套试剂盒检测和判断全血黏度（高切）、全血黏度（低切）及纤维蛋白原等血液流变学指标；取3 mL置于EDTA抗凝管中，离心取血浆，于-20℃冷冻保存，采用酶联免疫吸附法检测血浆血栓前体蛋白（上海沪尚生物科技有限公司提供）。应用全国脑血管疾病会议制订的脑卒中神经功能缺损评分标准和临床疗效评定标准，进行临床疗效观察。记录两组患者治疗前后日常生活能力、认知功能变化情况。日常生活能力评价依据改良巴氏指数量表（BI），认知功能评价依据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。

1.4.1 临床疗效 在治疗前和治疗后24 h、1周、2周进行疗效评价。基本痊愈：病残程度为0级；显著进步：病残程度在1～3级，神经功能缺损评分减少21分；进步：神经功能缺损评分减少8～20分；无变化：神经功能缺损评分减少<8分或增加≤8分；恶化：神经功能缺损评分增加≥9分。临床治疗有效包括：基本痊愈、显著进步、进步。

1.4.2 巴氏指数 用于评估患者日常生活活动能力，在治疗前后分别评定。100分为正常；75～95分为轻度日常活动能力缺陷；50～70分为中度日常活动能力缺陷；25～45分为严重日常活动能力缺陷；0～20分为极严重日常活动能力缺陷。

1.4.3 蒙特利尔认知评估 采用蒙特利尔认知评估量表对受检者的认知功能做出评估，评估指标包括：视觉空间及执行能力、记忆力、命名能力、语言能力、注意力、抽象力、延迟回忆及定向力等7个方面，并且按受教育程度校正所得评分。总分值为30分，26分及以上者为正常范围，受教育程度在高中以下（含高中）在评估结果上加1分。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理分析，计量资料采用（x±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料用百分率表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

疗程结束后，两组患者临床症状均有好转，其中治疗组总有效率为92.9%（65/70），对照组为66.7%（46/69）例。两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。2.2 两组患者日常生活活动能力和认知功能比较

治疗前两组日常生活活动能力和认知功能差异无统计学意义（P>0.05）。2周后，治疗组日常生活能力评分显著高于对照组（P<0.05），两组认知功能评分均有显著性提高（P<0.05），治疗组效果优于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后血液流变指标变化比较

治疗组患者治疗后血液流变指标较治疗前明显降低（P<0.05），且优于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

丹参多酚酸盐通过多种途径影响血液黏度、纤维蛋白原，能够改善红细胞变形指数、红细胞聚集指数等血液流变学指标[5]，还能抑制血小板的聚集和活化[6]，改善微循环并防止微血栓形成。研究发现丹参多酚酸盐用于脑缺血再灌注损伤大鼠，能明显减少梗死面积，可对缺血再灌注造成的脑损伤起到保护作用，呈剂量依赖[7]。除此以外，丹参多酚酸盐可通过抑制脂质过氧化反应，提高脑组织内SOD和GSH-Px活性，降低MDA和兴奋性神经递质谷氨酸，从而增强脑组织清除氧自由基能力[7-8]，防止细胞内钙离子过载引起的细胞凋亡[9]。综合来看，丹参多酚酸盐可以通过有效保护血管内皮祖细胞，引起祖细胞增殖、迁移和分化，加强血管内皮的自我修复，促进血管新生，导致缺血部位的侧支循环形成，达到改善组织缺血的目的。奥拉西坦作为Y-氨基丁酸的环状衍生物，药理试验表明可以通过血脑屏障，改善大脑皮层联络纤维突触的可塑性，强化L-谷氨酸受体突触的成型，保护、激活并促进神经细胞功能的重建[10]。临床上用于治疗脑组织受损后引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍等[11-12]，脑梗死急性期应用能够改善患者的认知功能以及日常生活能力[13]，有利于患者的脑功能恢复。endprint

血浆血栓前体蛋白是一种可溶性纤维蛋白的多聚体，视为凝血因子被激活的分子标志物，是血栓形成的前兆[14-16]。血浆血栓前体蛋白作为纤维蛋白的直接前体，较纤维蛋白更能反映血栓活动状态[17]，其血浆水平的检测对心血管疾病的诊断与治疗监控有一定的价值[18]，我们曾证实并认为其可作为评价脑梗死的新的生物学指标[19-20]。本研究结果显示，治疗前两组患者血浆血栓前体蛋白均升高显著，各组间比较无统计学意义，提示两组患者体内血栓形成机制已启动。治疗组用药干预后血浆血栓前体蛋白较对照组下降更明显，说明丹参多酚酸盐可抑制血浆血栓前体蛋白，有助于血液流变学指标的改善。

高龄老年人因为基础疾病多，智能呈生理性退化，临床症状表现不典型的腔隙性脑梗死容易被忽视诊治。近年来，随着脑血管病成像技术和临床诊断水平的提升，急性腔隙性脑梗死的确诊率也大大提高；如加以合适的治疗，同时积极展开二级预防工作，必将在降低高龄老年人群的脑血管疾病患病率、致残率和死亡率方面发挥重要作用。本研究发现，丹参多酚酸盐联合奥拉西坦能改善高龄腔隙性脑梗死患者的临床症状，有效地发挥出保护神经功能的作用。两药联用治疗的患者，日常生活能力、认知功能评分有明显回升，并且治疗前后其血液流变学指标也有明显的改善，这應与两药联用能刺激神经元的能量代谢、改善大脑的血液供应、促进有氧代谢、并且有效地改善血液流变学、降低全血黏度等有关。同时，80岁以上的老年人群脏器生理功能衰退明显，药物治疗过程中容易出现脏器损害，甚至引发多脏器功能不全，但丹参多酚酸盐与奥拉西坦两药在联合应用中并未发现明显不良反应，说明这两种药物安全性较高。

我们认为，在高龄腔隙性脑梗死患者急性期时除常规对症治疗外，积极使用丹参多酚酸盐、奥拉西坦两药联合治疗，能起到显著的神经元保护作用，可明显改善高龄患者的临床症状，减轻智能残疾，提高生活质量，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 游平弟，李康增，郑建明，等.急性腔隙性脑梗死的预后与梗死区供血动脉的关系[J].中国急救医学，2012， 32（5）：394-395.

[2] 王允华，赵颖，殷炳玉.丹红注射液治疗腔隙性脑梗死的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20（12）：2016-2017.

[3] 程文栋.丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛临床疗效观察[J].现代预防医学，2010，37（22）：4386-4387.

[4] 陈清棠.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.

[5] 何雪松，陈建昌，朱凌波，等.丹参多酚酸盐对稳定型心绞痛患者血液流变学影响的临床研究[J].中国血液流变学杂志，2008，18（11）：92-93.

[6] 任玉芳，任翠莲，李方江，等.丹参多酚酸盐对不稳定型心绞痛患者血小板功能的影响[J].药物研究，2008，17（21）：3-4.

[7] 王强，张一，李璐，等.丹参多酚酸盐对大鼠脑缺血冉灌注过氧化损伤的保护作用[J].右江医学，2010，38（6）：665-667.

[8] 蔡青，张伯礼，黄淑芸，等.丹参酮B钠盐对局灶性脑缺血/再灌注损伤大鼠海马神经递质含量的影响[J].天津中医药，2010，27（6）：486-490.

[9] Fei AH，Cao Q，Chela SY，et al. Salvianolate inhibis reactive oxygen species production in H202-treated mouse cardiomyocytes in vitro via the TGF beta pathway[J].Acta Pharmacologica Sinica，2013，34（4）：496-500.

[10] 宋艳玲，孙乔，李柏娜，等.奥拉西坦衍生物的合成及其促智作用的研究[J].现代药物与临床，2014，29（11）：1195-l198.

[11] Malykh AG，Sadaie MR.Piracetam and piracetam-like drugs：Fom basic science to novel clinical applications to CNS disorders[J].Drugs，2010，70（3）：287-312.

[12] 李珊，程旭峰.奥拉西坦胶囊治疗高血压脑梗死患者神经系统损害的临床疗效观察[J].中国现代医生，2014， 52（8）：46-53.

[13] 姚恺，邬军锋，杨晓波，等.经保护剂治疗急性脑梗死患者的疗效与安全性[J].中国老年学杂志，2012，32（10）：4137-4139.

[14] La Capra S，Arkel YS，Ku DH，et al.The use of thrombus precursor protein，D-dimer，prothrombin fragment 1.2，and thrombin antithrombin in the exclusion of proximal deep vein thrombosis and pulmonary embolism[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2000，11（4）：371-377.

[15] Lippi G，Cervellin G，Franchini M，et al.Biochemical markers for the diagnosis of venous thromboembolism：The past，present and future[J]. Thromb Thrombolysis，2010， 30（4）：459-471.

[16] Reiter M，Twerenbold R，Reichlin T，et al. Early diagnosis of myocardial infarction in patients with pre-existing coronary artery disease using more sensitive cardiac troponin assays[J].Eur Heart J，2012，33（8）：988-997.

[17] 刘军锋，吴燕，贾克刚，等.血栓前体蛋白在血栓类疾病中的研究现状[J].中华老年心脑血管病杂志，2010，12（8）：760-761.

[18] 戴玫，王伟.血栓前体蛋白在心血管疾病中的应用[J].心血管病学进展，2007，28（2）：285-287.

[19] 蔡韵，陈怀红，段炜，等.氧化低密度脂蛋白和血栓前体蛋白与急性脑梗死的相关性研究[J].重庆医学，2013， 42（36）：4377-4379.

[20] 赵园园，吴玉泉，蔡韵，等.血栓前体蛋白与老年脑梗死患者颈动脉粥样硬化的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（6）：619-621.

（收稿日期：2017-08-25）endprint