稀土上转换荧光材料的发光性质调变及其应用

贺 飞，盖世丽，杨飘萍*，林 君

稀土上转换荧光材料的发光性质调变及其应用

贺 飞1，盖世丽1，杨飘萍1*，林 君2*

(1.哈尔滨工程大学材料科学与化学工程学院，黑龙江哈尔滨 150001;2.中国科学院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室，吉林长春 130022)

稀土上转换荧光材料因为其独特的4f电子能级排布所带来的特殊光学、磁性等物理性质而受到研究人员的广泛关注。特别是其独特的反斯托克斯光学性质所带来的近红外激光响应及紫外至近红外光区内丰富的荧光发射性质，更是被认为在荧光标记、生物成像、光学分析等领域具有重大的应用潜质。近些年，伴随材料软化学制备方法的进步，稀土上转换纳米材料的发光性质及其在多个领域内的应用研究取得了很大的进展。本文主要对稀土上转换荧光材料的发光性质调变及其在生物成像以及癌症治疗领域的应用研究进展加以阐述。

稀土上转换荧光材料;发光性质;生物成像;癌症治疗

1 引 言

上转换荧光是一种反斯托克斯的荧光过程。与斯托克斯荧光现象中高能量入射光子激发低能量出射光子不同，上转换荧光是在低能量入射光子的连续激发下，发射高能量出射光子。掺杂稀土镧系元素(例如Er3+和Tm3+)的无机晶体材料具有多重相对稳定的4f电子能级排布，从而可以产生有效的上转换荧光发射。相比于其他类的上转换材料，稀土上转换荧光材料具有更为优良的化学和光学性质，包括稳定的物理化学性质、较大的斯托克斯位移、较低的激发光强度要求、尖锐的发射峰、较长的荧光寿命，和较强的抗漂白性质等。

围绕其制备方法、发光性质、表面修饰以及生物领域内的应用等话题，以稀土氟化物为代表的稀土上转换荧光材料在近些年一直是材料领域里的热点研究对象。尤其是软化学方法的快速发展，为材料在微观领域内的可控合成提供了基础理论和实践条件。通过对材料微观结构、组成上的可控合成，材料的荧光发射强度、荧光颜色等性质可以得到较大的改变。此外，材料表面修饰技术可以使材料具有可调变的亲水性质、更好的生物相容性以及靶向性，为稀土荧光纳米材料在生物成像、疾病诊断和治疗方面的进一步应用研究提供了先决条件。

癌症一直是人类无法完全攻克的医学难题。迄今为止，癌症已经成为人类健康的头号杀手。针对癌症的早期诊断和治疗是目前医学领域内的热点话题。纳米技术以及纳米材料的出现为癌症的诊断和治疗提供了新的思路。尤其在癌症的靶向治疗以及多功能成像诊断方面，纳米材料具有很大的优势。稀土上转换荧光材料的激发光处于近红外光区，对人体组织的光毒性和光热效果相对较低，同时具有更深的穿透深度，因此更有利于在人体内的进一步应用。近些年，围绕稀土上转换荧光材料在生物成像及癌症治疗方面的研究成果层出不穷。这些研究工作的开展基本都是基于材料独特的上转换荧光性质。因此，本文将对稀土上转换荧光纳米材料的发光性质调变研究及其在生物医药领域内的应用研究情况进行系统性的综述和总结。

2 稀土上转换荧光材料的发光性质调变

影响上转换荧光性能的因素较多，既有掺杂离子种类和浓度、基质晶格和粒子尺寸等传统影响因素，也有核壳结构、非稀土共掺杂离子和金属增强效应等新兴影响因素，均被广泛用于上转换荧光性能调变。而探索上转换荧光性能影响因素过程中获得的许多结论已经成为通用准则，成为发光材料研究的指导原则。

2.1 掺杂离子种类和浓度的影响

图1 在相同制备和检测条件下，纳米粒子NaYF4∶Er(a)与 NaYF4∶Yb，Er(b)的上转换发射光谱图［1］。Fig.1 Up-convertion emission spectra of NaYF4∶Er(a)and NaYF4∶Yb，Er(b)nanoparticls under similar synthisize and testing condition［1］

截至目前，已报道的能够产生上转换的发光中心包括 Er3+、Tm3+、Ho3+、Tb3+、Pr3+、Eu3+、Sm3+、Nd3+和Gd3+等9种稀土离子，前3种研究广泛，其他研究很少，因为各稀土离子产生上转换荧光的难易程度不同。另外，除了Sm3+和Nd3+离子，其他稀土激活剂均可利用Yb3+离子作为敏化剂，提高发光强度，激发光波长约为980 nm。通常，单掺杂激活剂材料的上转换荧光强度很低，有的几乎不发光，难于应用;而敏化剂和激活剂共掺杂体系的敏化发光强度与激活剂单掺杂体系相比可提高1～3个数量级，甚至更高。Teshima等采用同种方法制备了 NaYF4∶Er和 NaYF4∶Yb，Er晶体［1］。如图1所示，在相同功率的980 nm光激发下，NaYF4∶Er晶体的上转换荧光光谱中几乎无法检测到Er3+离子特征发射峰的存在，样品只具有微弱黯淡的绿光发射;而在NaYF4∶Yb，Er晶体的上转换荧光光谱中能够检测到Er3+离子很强的特征发射峰，样品具有强而明亮的绿光发射。因为敏化剂Yb3+离子对红外光的吸收能力很强，同时，可将吸收的激发能有效地传递给激活剂Er3+离子，进而提高了上转换荧光效率。因此，目前980 nm光激发的高荧光强度上转换材料普遍是敏化剂共掺杂体系。

敏化剂和激活剂共掺杂的上转换荧光体系中，激活剂的掺杂浓度通常很低，一般不超过5%(摩尔分数)，以降低浓度猝灭效应对发光的消减作用;同时，降低掺杂离子对宿主材料晶体结构的影响。在镧系离子掺杂的荧光材料中，通常都存在一个最佳掺杂浓度(Copt)，当掺杂离子的浓度为Copt时，材料的发光强度达到最大。材料的发光强度一般将随着激活剂浓度的改变发生如下变化:掺杂浓度从零逐渐增加到Copt时，发光中心的数量相应增多，自然发光强度随着浓度的增加而提高;在Copt时发光强度达到最大值;进一步提高掺杂浓度使其高于Copt，发光强度将明显下降，这是由邻近的激活剂离子之间的相互作用导致的浓度猝灭效应引起的。这种相互作用的强度随着激活剂离子之间距离的缩短而明显地加强。在Er3+离子浓度提高的情况下，衰减时间显著缩短，可以证明这个问题［2］。

综上，对于 Yb3+-Ln3+(Ln3+= Er3+，Tm3+，Ho3+)共掺杂体系而言，一般Yb3+的最佳掺杂摩尔分数是15% ～40%，以提高能量传递效率;Er3+的最佳掺杂摩尔分数是2% ～6%;而激活剂离子 Tm3+和 Ho3+的最优掺杂摩尔分数仅为0.1% ～1%，这比 Yb3+-Er3+离子对中 Er3+的最优掺杂浓度低很多，因为邻近Tm3+离子之间和邻近Ho3+之间的相互作用要强得多。

2.2 基质晶格的影响

上转换荧光材料的发光性质随着基质晶格的不同，有很大的变化。对于最常见的宿主NaYF4晶体，一般稀土离子掺杂的β-NaYF4发光粉的发光强度比同等条件下α-NaYF4高十几至几十倍。衣光舜和陈德朴等利用低温共沉淀法制备了粒径约为 37 nm 的 α-NaYF4∶Yb，Er纳米球［3］，发现纳米球分别经过400，600，700℃高温焙烧处理后，产物的相组成分别为(α+少量β)、(β+少量α)和(α);同时，焙烧产物发生交联团聚，形貌变为不规则粒子，尺寸逐渐增大到～170 nm。最重要的是，纳米球在温度400～600℃之间焙烧时，上转换荧光强度可提高40余倍;而在700℃焙烧时，上转换荧光强度仅仅略有提高，且远低于上述低温焙烧的发光强度。可见，α-NaYF4∶Yb，Er纳米粒子的发光强度远低于 β-NaYF4∶Yb，Er，即使其尺寸比β相大得多。另外，王元生等的研究表明尺寸均约为10 nm的六方相 β-NaYF4∶Yb，Er纳米棒的发射强度比立方相α-NaYF4∶Yb，Er纳米粒子高25倍［4］。对于六方相NaYF4利于实现高效上转换荧光的原因，Güdel等对此进行了深入研究［5］，认为在 β-NaYF4晶体中，有两种相互独立的晶格格位能够被共掺杂离子对占据，掺杂离子附近晶格的对称性降低，促使Yb3+→Er3+能量传递过程发生的概率提高4倍，从而极大地提高了发生共振和近共振效应的概率。可见，Yb3+和Er3+对不同晶格格位的占据促使掺杂离子之间的相互作用增强，因此β-NaYF4基质能够产生高强度上转换荧光。

此外，在 Ln F3(Ln3+=La3+，Ce3+，Pr3+)、Gd2O3和LaVO4等材料中也发现了宿主晶格相变对材料发光强度的影响［6-8］。

2.3 核壳结构的影响

为了减弱纳米粒子尺寸效应和表面缺陷对发光性能的影响，在其表面包覆具有相似晶格常数的壳层材料制备核壳结构已经发展成为调控纳米材料发光性能的有效方法。目前，根据壳层结构的掺杂情况，核壳结构上转换纳米材料主要可分为“活性核包覆惰性壳”、“活性核包覆敏化壳”和“活性核包覆活性壳”3种类型，前两种类型着重于发光强度的增强，可将原始核材料的发光强度提高几十至几百倍，最后一种结构着重于新型上转换激活剂离子的开发及上转换颜色的调变。

2.3.1 “活性核包覆惰性壳”纳米材料

类型Ⅰ，“活性核包覆惰性壳”，是在激活剂掺杂的核粒子表面包覆一层无掺杂的惰性壳，例如 NaYF4∶Yb，Er@NaYF4、NaYF4∶Yb，Ln@CaF2(Ln=Er，Tm，Ho)和NaYF4∶Yb，Er@NaGdF4核壳结构纳米晶。惰性壳的主要作用是保护核粒子内部的掺杂离子发光，尤其是接近核粒子表面的掺杂离子发光，不被核粒子表面存在的缺陷、杂质、配体及溶剂的高能震动峰引起的非辐射衰减所猝灭，进而达到增强活性核粒子发光强度的目的。陈学元等以 LiLuF4∶Yb，Ln@LiLuF4(Ln=Er，Tm)纳米晶为例探索了核壳结构和壳层厚度对上转换量子产率的影响［9］，发现核材料 LiLuF4∶Yb，Tm、薄壳和厚壳LiLuF4∶Yb，Tm@LiLuF4纳米晶的量子产率分别为0.61%、6.7%和7.6%。可见，上转换量子产率随着壳层包覆和壳层厚度的适当增加而增大。另外，可以预见，上转换荧光强度不会随着惰性壳的厚度无限增强，张家骅等利用多层NaYF4惰性壳包覆纳米棒的发光强度变化对此进行了证明［10］。包覆层数从1增加至3时，纳米棒的发光强度依次增大到原来核材料的1倍、3倍和40倍;但包覆层数增加至4时，发光强度仅增大到原来核材料的1.47倍。因为过厚的壳层包覆会严重降低材料单位体积内敏化剂和激活剂的数量。

2.3.2 “活性核包覆敏化壳”纳米材料

类型Ⅱ，“活性核包覆敏化壳”，是在激活剂掺杂的核粒子表面包覆一层敏化剂掺杂的壳材料，例如 NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4∶Yb、NaYbF4∶Tm@NaYF4∶Nd 和 NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4∶Yb，Nd核壳结构纳米晶。敏化壳的作用除了能降低活性核粒子的表面缺陷、表面配体、表面缺陷及溶剂高能震动峰引起的非辐射衰减和荧光猝灭效应外，还能为体系提供更多的敏化剂离子以增强对激发光的吸收和传递能力，同时，提高对核材料的能量传递效率。更重要的是，壳层中的敏化剂离子与核材料中的敏化剂实现了空间分离，抑制了高浓度敏化剂同时掺杂到核材料中诱发的浓度猝灭效应［11］，对发光的增强能力更强。Capobianco等研究表明 NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4∶Yb 纳米粒子中Er3+的荧光发射强度比相同条件下惰性壳包覆的NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4纳米粒子强3～10 倍，比 NaGdF4∶Yb，Er核粒子强13 ～20 倍［12］。

最近，能够大幅度吸收～800 nm泵浦光并将能量高效传递给Yb3+离子的新型敏化剂Nd3+离子吸引了研究者的诸多关注，Nd3+离子也被普遍用于 Nd3+-Yb3+-Ln3+(Ln3+=Er3+，Tm3+，Ho3+)三掺杂体系以获得～800 nm光泵浦的上转换荧光。作为敏化剂，与Yb3+离子类似，Nd3+离子的掺杂浓度应该比较高，以增强对激发光的吸收能力，并提高能量传递效率。然而，在Nd3+-Yb3+-Ln3+3种离子均匀分布的掺杂体系中，Nd3+离子浓度较高时，将与激活剂离子Ln3+发生严重的交叉弛豫，消耗多半激发能的同时猝灭激活剂的上转换荧光，即发生严重的浓度猝灭效应。因此，设计制备的“活性核@Nd3+离子掺杂的敏化壳”核壳结构纳米粒子，例如 NaYF4∶Yb，Nd，Er@NaYF4∶Nd和NaYbF4∶Tm@NaYF4∶Nd核壳结构纳米晶，实现了较高浓度Nd3+离子与其他掺杂离子的空间隔离，可将上转换荧光强度提高几十甚至几百倍［11，13-14］。刘小刚等设计制备了 NaYF4∶Yb，Nd，Ln、NaYF4∶Yb，Nd，Ln@NaYF4和 NaYF4∶Yb，Nd，Ln@NaYF4∶Nd(Ln=Er，Tm，Ho)3 类上转换纳米晶［11］。以Tm3+离子掺杂的3种纳米晶为例，在795 nm 激发下，NaYF4∶Yb，Nd，Tm@NaYF4∶Nd 的发光强度与 NaYF4∶Yb，Nd，Tm 和 NaYF4∶Yb，Nd，Tm@NaYF4相比，分别提高了约405倍和7倍(图2)。

图2 在795 nm激发下，Yb3+-Nd3+-Tm3+共掺杂纳米粒子与核壳结构的上转换发射光谱图［11］。Fig.2 Up-convertion emission spectra of Yb3+-Nd3+-Tm3+co-doped nanoparticles and core/shell structures excited by 795 nm［11］

也有科研工作者将Nd3+-Yb3+敏化剂离子对共同掺杂到包覆的壳层中，获得NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4∶Yb，Nd、NaYF4∶Yb，Er，Ln@NaYF4∶Yb，Nd 和 NaGdF4∶Yb，Ho，Ce@NaYF4∶Yb，Nd 等核壳结构纳米晶［15-16］。林君等对比分析了 NaYF4∶Yb，Nd，Er@NaYF4∶Yb，Nd、NaYF4∶Yb，Nd，Er@NaYF4∶Nd 和 NaYF4∶Yb，Nd，Er纳米晶的发光强度，结果Yb3+-Nd3+双掺壳包覆与核材料相比，发光强度提高了522倍，与Nd3+单掺壳包覆相比，发光强度提高了2.6倍。

2.3.3 “活性核包覆活性壳”纳米材料

类型Ⅲ，“活性核包覆活性壳”，是在激活剂掺杂的活性核粒子表面包覆激活剂掺杂的壳材料。壳层中掺杂的激活剂种类较为丰富，主要可以分为以下3类:

(1)活性壳内掺杂的激活剂种类是与核内激活剂相同的常见上转换荧光中心(Er3+、Tm3+、Ho3+)，如 NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4∶Yb，Tm 核壳结构纳米晶［17］，主要目的是提高核材料的上转换荧光强度。Van Veggel等研究表明，NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4∶Yb，Tm 核壳结构纳米晶与 NaYF4∶Yb，Tm纳米晶相比，上转换荧光效率提高了9倍［17］，因为体系激活剂离子浓度不变的前提是总量得到增加，相当于提高了核材料的尺寸。

(2)活性壳内掺杂的激活剂种类是与核内激活剂不同的常见上转换荧光中心(Er3+、Tm3+、Ho3+)，如 NaYbF4∶Tm@NaYF4∶Yb，Er核壳结构纳米晶［18］，主要目的是保证体系能够产生所有激活剂的特征发射，同时，也可提高体系的整体发光强度。通常，将激活离子对如Er3+-Tm3+或Er3+-Ho3+均匀掺杂到纳米材料中时，不同种类的激活剂之间容易发生严重的浓度猝灭效应，导致发光强度均被降低。解决上述问题的一种方法是设计制备核壳结构将Er3+和Tm3+离子进行空间隔离，例如 NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4∶Yb，Er、NaYF4∶Yb，Er@NaYF4∶Yb，Tm 和 NaYbF4∶Tm@NaYF4:Yb，Er纳米晶［18-21］，均可同时检测到Er3+和Tm3+离子的特征发射，且强度相近，具有可比性。因为核壳结构对Er3+和Tm3+离子的空间隔离加大了两种离子的间距，抑制了彼此间的猝灭效应，因此两种离子的发光强度均得到提高。

(3)活性壳内掺杂的激活剂种类是与核内激活剂不同的其他常用下转换稀土离子(Eu3+、Tb3+、Dy3+、Sm3+)及 Mn2+离子等，如 NaGdF4∶Yb，Tm@NaGdF4∶Ln(Ln=Eu，Tb，Dy，Sm) 和NaGdF4∶Yb，Tm@NaGdF4∶Mn 等核壳结构纳米晶［22-25］，主要目的是实现壳内掺杂的 Ln3+和Mn2+等离子的上转换荧光，同时进行体系发光颜色调变，并提高整体发光强度。这类核壳结构设计中，一般选用Gd3+的化合物作为基质材料，同时，核材料中共掺杂Yb3+-Tm3+离子对，利用“敏化剂Yb3+→累积剂Tm3+→(转移剂Gd3+→)n→激活剂Ln3+”的能量迁移辅助上转换机制实现了Eu3+、Tb3+、Dy3+、Sm3+和 Mn2+离子在 980 nm 激发光作用下的上转换荧光发射以及荧光颜色的调控。

除了上述3种较为普遍的核壳结构设计方式外，还有个别较为特殊的核壳结构组成设计，如可实现暂态全光谱调变的 NaYF4∶Nd，Yb@NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4@NaYF4∶Yb，Ho，Ce@NaYF4核壳结构［26］。可见，形式多样的核壳结构设计为稀土纳米晶发光强度和颜色的调变提供了更多、更高效的方法，尤其重要的是掺杂稀土离子的空间隔离避免了彼此间的浓度猝灭效应，为新材料、新机理和新性能的开发提供了有利条件。

2.4 非稀土掺杂离子的影响

共掺杂 Li+、Na+、K+、Ba2+、Sr2+、Ca2+、Zn2+、Bi3+、Fe3+、Mo3+和 Hf4+等非稀土掺杂离子是一种提高上转换荧光强度的通用方法，通常可将上转换荧光强度提高几倍至几十倍。上述非稀土离子的掺杂摩尔分数一般不会超过30%，导致共掺杂前后材料的晶相、形貌和尺寸基本保持不变，因而能够忽略这些因素对发光强度的影响。

Li+离子共掺杂是提高上转换荧光强度的良好方法，因为其离子半径非常小，仅有0.068 nm，易于实现在宿主晶格中的移动和定位，既能扩散进入晶格中的各种间隙位置，也能替换原晶胞中阳离子的位置，扰动原晶体场对称性，提高上转换荧光。

Bi3+、Fe3+和Mo3+等三价离子共掺杂到稀土上转换荧光材料中时，因为与稀土离子具有相同的化合价态，将直接替换稀土离子以保持电荷平衡。我们利用微波法制备了六方相NaYF4∶Yb，Ln(Ln=Er3+，Tm3+，Ho3+)纳米粒子［27］，发现随着Bi3+掺杂量的增加，NaYF4∶Yb，Tm，Bi和NaYF4∶Yb，Ho，Bi的上转换荧光强度均呈现先增加后减小的趋势。在Bi3+的掺杂摩尔分数为4%时，NaYF4∶Yb，Tm，Bi纳米粒子中蓝光和红光发射强度达到最大，分别是未掺杂Bi3+样品发光强度的15 倍和 11 倍;NaYF4∶Yb，Ho，Bi纳米粒子中绿光和红光也达到最大，分别是未掺杂Bi3+样品发光强度的21倍和10倍。

2.5 金属增强效应的影响

将表面等离激元贵金属金和银与上转换纳米粒子结合是一种提高上转换荧光强度的有效方法。结合方法按产物结构分主要分为两种，第一种是将贵金属纳米粒子或贵金属薄膜直接附着或包覆于上转换纳米粒子的表面，例如，柏林洪堡大学Schietinger和加州大学段镶锋两课题组将金纳米粒子或金薄膜附着或包覆于NaYF4∶Yb，Er/Tm纳米粒子表面，总的上转换荧光增强因子可达2.5 ～5.1［28-30］。秦伟平等研究表明附着金纳米粒子后，β-NaYF4∶Yb，Tm 纳米粒子中位于345 nm波长处Er3+的上转换发射峰最大增强因子高达109［31］。Cherie R Kagan课题组制备了一种由 Ag或Au单层纳米粒子、Al2O3中间层和NaYF4∶Yb，Er纳米粒子层叠加的多层复合材料，除了中间Al2O3层的影响，金属纳米粒子种类对荧光强度的影响显著，例如相同条件下Au纳米层对荧光的增强效应为5倍，而 Ag纳米层的增强高达45 倍［32］。

综上，各种影响上转换荧光的因素之间也不是完全独立的，往往存在相互影响，因此，研究一种影响因素时，都尽可能排除其他因素的干扰。当然其他因素，如检测温度、溶剂和磁场等也对上转换荧光性能存在影响，但由于有的因素个体差异较大，有的因素研究尚不全面，通常无法获得公认的、有规律的结论，有的甚至出现相互矛盾的结论，因此暂不介绍。

3 稀土上转换荧光材料在生物成像领域内的应用

近年来，为了提高信噪比，许多开展的研究都开始致力于开发新的荧光成像技术和发光标记物。由于其独特的连续激发上转换过程，上转换荧光材料显示出了独特的反斯托克荧光效应。因此，以稀土上转换荧光纳米材料为标记物的上转换荧光成像有望完全消除生物组织的自荧光。迄今为止，稀土上转换荧光纳米材料已经成功地应用于不同生物样品的生物成像，其中包括活细胞和小动物。

3.1 上转换荧光成像技术的应用研究情况

由于上转换荧光过程独特的激发条件(近红外激光激发)，普通的显微系统和光学系统无法直接获得成像信号。因此，开发新型的上转换荧光显微镜以及活体成像设备是上转换荧光成像技术得以应用的前提条件。基于测试设备的不断完备以及探针材料的发展，研究人员开展了多种上转换荧光成像技术的应用研究工作。

3.1.1 稀土上转换荧光材料用于细胞成像

对于稀土上转换荧光纳米材料在细胞水平上的生物成像，复旦大学李富有课题组通过引进一种停-通激光分光镜，利用共聚焦针孔技术来隔绝对焦光，构建了激光扫描上转换荧光共聚焦显微镜，如图3所示［33］。这个仪器是建立在共聚焦扫描装置上的倒置显微镜。一束980 nm连续波激光首先由电流反射镜引导，然后通过物镜聚焦于样品上。扫描点发出的光经由电流反射镜发生偏移，并且和相反的经由分色镜的激发光分离，然后通过共焦针孔和滤光片，最后进入作为检测器的光电倍增管。这种装置是基于商用共聚焦显微镜的基本构造，并且根据上转换荧光的特点设计制造的。为上转换荧光成像在细胞水平上的应用提供了前提条件。

图3 上转换激光共聚焦显微镜结构图［33］Fig.3 Up conversion laser confocal microscope structure diagram［33］

稀土上转换荧光纳米材料本身具有一定的生物毒性，无法直接应用于生物成像技术中。据报道，用二氧化硅、小分子和聚合物等修饰物包覆的镧系元素掺杂的稀土上转换荧光材料可用于活细胞的生物成像。其中，小分子修饰的稀土上转换荧光材料作为生物模拟探针是很有前景的［34］。迄今为止，所用的小分子包括谷氨酸、6-氨基己酸、柠檬酸、3-巯基丙酸、β-环糊精、壬二酸、α-环糊精、二亚乙基三胺五乙酸等。例如，复旦大学李富友课题组报道了一种带有聚乙二醇单甲醚(mPEG-OH)的两亲性 LaF3∶Yb，Ho纳米粒子(～15 nm)，通过激光共聚焦显微镜可以确定其很容易渗入细胞膜［35］。纽约州立大学布法罗分校Prasad课题组证明了具有800～980 nm的上转换发射的3-巯基丙酸功能化的NaYF4∶Yb，Tm可用于细胞标记［33］。二氧化硅壳层可以提供无毒的屏障，其结果是可以将SiO2包覆的稀土上转换荧光材料用于活细胞成像。

与细胞、组织及器官的相互作用方式是稀土上转换荧光材料在生物成像应用之前所需考察的重要内容。最近，韩国化学技术研究所Suh课题组以20帧的速度连续6 h不间断地考察了单核细胞与PEG-磷脂修饰的NaYF4∶Yb，Er纳米颗粒( ～30 nm)［36］。结果表明，NaYF4∶Yb，Er纳米粒子的运输动力学是由单一轨迹内的多个通道组成的。这些通道是以包括运动蛋白如动力蛋白和驱动蛋白为主的运动蛋白为主要运输方式。通过单个HeLa细胞与 PFG-磷脂包被的 NaYF4∶Yb，Er之间的相互作用，可以研究其细胞内吞作用。可以发现，活性转运和胞吐过程是组成材料细胞内吞过程的全部途径［37］。

由于不会产生生物组织的自发荧光，即使在单粒子水平，也可以实现活细胞的上转换荧光生物成像［38］。加州大学洛杉矶分校段镶锋课题组使用激光共聚焦显微镜来研究单个NaYF4∶Yb，Tm六面体(～180 nm)的上转换荧光发射［39］。此外，他们还报道了将AB12小鼠间皮瘤细胞与NaYF4∶Yb，Er@SiO2( ～100 nm)和 PAA 修饰的NaYF4∶Yb，Er纳米粒子( ～100 nm)一起培养，发现了单个颗粒的可见荧光发射［40］。加利福尼亚理工学院Cohen课题组报道了个别的NaYF4∶Yb，Er纳米晶体(～27 nm)被细胞吞噬后表现出强烈的上转换荧光发射，并且大大减少了生物荧光［41］。此外，他们还报道了利用 10 nm NaYF4∶Yb，Er纳米粒子实现单粒子上转换成像［42］。

3.1.2 小动物上转换荧光成像

复旦大学李富有课题组已经开发出使用两个具有可调功率的外部CW光纤激光器(波长为980 nm)作为激发光源的小动物上转换荧光成像系统。这种装置能够激发Yb3+敏化的上转换纳米粒子以实现生物活体内的荧光成像［43］。在这个系统中，使用光束扩展器将辐射转换成较大直径的光束，然后均匀照射小动物的全身。使用电子倍增电荷耦合器件作为信号收集器，这使得微弱的上转换荧光发射信号能够更好地被接收。根据上转换材料的不同激发和发射波长，调整低通滤波器。通过在543 nm或633 nm引入CW激光器来替代980 nm激光作为激发源。得益于其激发光处于近红外范围内，这种小动物上转换荧光成像系统也适用于环境照明光存在的外部环境［44］。这对于成像制导手术等潜在应用来说非常重要。因为上转换成像系统在工作的时候，医生在手术过程中也需要适当的外部明光。

为了获得体内解剖和生理细节，已经成功地研究了不同小动物(包括裸鼠，老鼠表皮，黑鼠和兔子)的上转换生物成像。许多课题组研究了裸鼠全身的上转换成像。例如，纽约州立大学布法罗分校Prasad课题组报道了20 nm NaYF4∶Yb，Tm纳米颗粒作为探针在体内的NIR-NlR上转换成像［45］。另外，在静脉注射 NaGdF4∶Yb，Er，Tm或NaLuF4∶Yb，Tm作为探针后，在具有丰富毛皮的昆明小鼠上也成功地实现了上转换成像［46］。相比之下，在全身成像中，传统的荧光信号被证实对于具有全身成像的毛皮的小鼠来说是不利的。使用Tm3+掺杂的稀土上转换荧光材料作为生物探针的NIR-NIR上转换成像对生物具有更深的组织穿透力，因此不存在自发荧光和光散射的减少而导致高信噪比光学成像。具有黑色毛皮的老鼠将显著吸收可见光，这种小鼠从未用于常规荧光体内生物成像。然而，复旦大学李富友课题组报道了整个黑鼠的上转换成像［47］。他们的方法是皮下注射明亮的上转换β-NaLuF4∶Yb，Tm纳米颗粒(sub-10 nm)。因此，可以从黑色小鼠中成功获得穿透深度为～2 cm的高对比度上转换图像。此外，该课题组还实现了NaLuF4∶Yb，Tm纳米粒子(sub-20 nm)在兔体内上转换成像的高信噪比成像。

3.2 稀土上转换荧光纳米材料用于多模态生物成像

这里讨论的多功能纳米探针是通过将多功能组分引入稀土上转换纳米颗粒的晶格或表面上，或者简单地通过在混合纳米系统中将它们组合在一起来制备的。

3.2.1 稀土上转换纳米颗粒用于X射线计算机断层扫描(CT)成像

X射线衰减系数取决于CT标记物的原子数和电子密度;原子数和电子密度越高，衰减系数越高。镧系元素具有比碘更高的原子数，据报道，镧系元素稀土上转换纳米颗粒(La、Gd、Yb、Lu等)具有优异的X射线衰减能力，可作为CT造影剂。上海交通大学的崔大祥课题组制备了用于X射线 CT 体内成像的 NaGdF4∶Yb，Er(～5 nm，Hounsfield 单位(HU)=138，10 mg·mL－1)纳米晶体［48］。在镧系元素中，镥具有最高的原子序数。复旦大学李富有课题组已将以NaLuF4作为基质材料的稀土上转换纳米颗粒应用于X射线CT成像［49］。例如，具有优异 X射线衰减能力的NaLuF4∶Yb，Er/Tm(80 ～100 nm)纳米颗粒(HU≈350，14.6 mg·mL－1)已成功应用于淋巴结 CT 成像［50］。中国科学院上海硅酸盐研究所的施剑林课题组制备出25 nm的NaYbF4∶Tm纳米颗粒(800 μg·mL－1)用于 CT 成像，HU 值为 250［51］。X射线CT成像中，另一种制备镧系元素稀土上转换纳米颗粒探针的方法是将CT造影剂负载到稀土上转换纳米颗粒上。含有碘、Au或TaOx纳米颗粒的小分子是合适的造影剂。中国科学院长春应用化学研究所的逯乐慧课题组证明，当碘浓度从0.018 mmol/L 升至 0.969 mmol/L 时，共价负载5-氨基-2，4，6-三碘邻苯二甲酸(AIPA)部分的NaYF4∶Yb，Er@SiO2纳米粒子显示出了CT对比性质［52］。

3.2.2 用于磁共振成像(MRI)的稀土上转换纳米颗粒

MRI目前分为两种，即 T1-MRI和 T2-MRI。稀土Gd3+是常用的T1-MRI造影剂。因为在基态它具有7个不成对的电子，能够产生一个大的顺磁矩［1］，使得其在T1-MRI成像方面具有很大的应用价值。掺杂Gd3+的稀土上转换纳米粒子可以作为有效的T1-MRI造影剂。使用NaGdF4作为基质材料是获得磁/上转换荧光纳米探针的主要方法［53］。例如，复旦大学李富有课题组展示了25～55 nm NaGdF4∶Yb，Er/Tm 纳米粒子用于活体小鼠的体内双重模态MRI和上转换荧光成像［54］。李富有课题组报道了Gd3+和Er3+共掺杂的NaYF4纳米荧光粉(其中Gd3+摩尔分数达到60%)应用于昆明小鼠MRI成像当中，其中样品的 r1值为 0.41 s－1· mol－1·L［55］。实现 T1-MRI的另一种有效方法是在稀土上转换纳米颗粒的表面上掺杂Gd3+。镧系离子对Huoride离子具有高亲和力，这使得Gd3+掺杂到基于氟化物的稀土上转换纳米颗粒表面上，以提供高的MR弛豫常数。李富有课题组开发了一种阳离子交换方法，通过将Gd3+掺杂到具有T1磁性的NaYF4∶Yb，Er纳米颗粒的表面上［56］，从而很容易地制备出纳米颗粒［57］。这些纳米颗粒的 r1值达到 28.39 s－1·mg－1( ～5.8 s－1· mol－1·L)，将制备出的 Gd3+掺杂的稀土上转换纳米颗粒应用于活体小鼠的体内MRI。

3.2.3 用于多模态生物成像的稀土上转换纳米颗粒

常规的诊断成像技术，比如MRI、CT、核和光学成像，都有其优点和缺点。MRI和CT的优点是体内成像、3D断层扫描的无创性。包括PET和SPECT在内的核成像在体内表现出超高的灵敏度。然而，MRI受到其低灵敏度的限制。此外，CT和核成像分别给患者带来X射线辐射和放射性的危害。上转换成像在亚细胞尺度上具有相对较好的灵敏度，但具有组织穿透深度(～cm)较低的缺点。多模态成像可以弥补单个成像模式的缺陷，并给出更准确、更广泛的信息。许多研究已经将常规诊断成像技术与上转换成像组合，以实现这种多功能成像。迄今为止，双模态生物成像:上转换/MRI，上转换/CT和上转换/PET;多模态生物成像:上转换/MRI/PET，上转换/MRI/CT，上转换/CT/SPECT和上转换/MRI/CT/SPECT成像系统均已报道。例如，复旦大学李富有课题组研发了多功能NaLuF4∶Yb，Tm@NaG-dF4∶Sm纳米复合材料，并有效地应用于上转换荧光/CT/MRI/SPECT四模态生物成像。所得探针可用于探测肿瘤血管的生成(如图4所示)［56］。南开大学的严秀平课题组制备了核-多壳NaYF4∶Yb，Tm@NaLuF4@NaYF4@NaGdF4纳米探针，用于上转换荧光、CT 和 MRI三体成像［49］。

图4 稀土上转换荧光纳米材料在生物体内多模式成像的应用效果［56］Fig.4 Application of rare-earth upconversion fluorescent nanomaterials in multimode imaging in vivo［56］

4 稀土上转换荧光材料在癌症治疗领域内的应用

一些纳米复合材料，包括稀土上转换荧光纳米材料已经用于医疗研究，包括光动力疗法、光热疗法、控制药物释放和靶向siRNA等多种癌症治疗手段。稀土上转换荧光纳米材料之所以被引入到治疗剂是因为其能在生物体中在近红外光激发下发挥效用。目前，稀土上转换荧光纳米材料的作用主要分为两种。第一种是利用稀土上转换荧光纳米材料的波长转换能力，把治疗剂的作用范围从紫外或可见光区扩展到近红外区。这种上转换纳米复合材料经常被用来设计光动力疗法或带有光触发的药物载体和光致异构化过程。另一种是把稀土上转换荧光纳米材料作为荧光探针监控药物的分布和代谢。如果在稀土上转换荧光材料和药物分子之间存在有效的能量转换，稀土上转换荧光纳米材料的上转换发射还可以用来监控已释放药物的量。这种纳米复合材料已被设计用在光热疗法和化学疗法的药物释放上。应用于医疗领域的稀土上转换荧光纳米材料的详细机理和应用实例如下所述。

4.1 用于光动力疗法的稀土上转换荧光纳米材料

与化学疗法、放射疗法和外科手术不同，光动力疗法是一种通过光敏剂发射的高能光产生有细胞毒性的活性氧(ROS)来杀灭病变细胞的癌症治疗技术［47］。常用的光敏剂包括锌酞菁(ZnPc)，四苯基卟啉(TPP)，亚甲蓝(MB)，三联吡啶钌(Ⅲ)，卟啉，血卟啉，部花菁540，二羟基酚菁硅，玫瑰红(RB)，四取代羟基铝酞菁(AlC4Pc)，二氢卟吩e6(Ce6)。用于光动力疗法的以稀土上转换荧光纳米材料为基底构建的杂化纳米发光材料已经进行了相当多的研究［58］。

纯的稀土上转换荧光纳米材料不能用于载送药物。把二氧化硅包覆在稀土上转换荧光纳米材料表面形成异构核壳的纳米结构是创建载体层的一种典型方法。新墨西哥科技大学张鹏课题组报道了用掺有部花菁540的二氧化硅层装配核壳NaYF4∶Yb，Er@SiO2纳米复合材料［59］。经过 45 min 974 nm的光照射，这些纳米颗粒对癌细胞显现出基本的光动力疗法效果。其他掺有三联吡啶钌(Ⅲ)的核壳 NaYF4∶Yb，Tm@SiO2颗粒［60］和载有亚甲基蓝的 NaYF4∶Gd，Yb，Er@SiO2颗粒［61］也被报道能够产生活性氧。为了增强光敏剂的运载能力，研究人员合成了其他在介孔二氧化硅中掺杂 ZnPc 的 NaYF4∶Yb，Er@mSiO2

［62］和 NaYF4∶Yb，Er@SiO2@mSiO2［63］核壳纳米复合材料。经过5 min 980 nm光照，产生的活性氧开始从介孔二氧化硅层中释放。最近，新加坡国立大学工程系生物工程系张勇课题组利用在单980 nm光激发下 NaYF4∶Yb，Er@mSiO2的多波长发射能力来同时激发两种光敏剂(MC540和ZnPc)以增强光动力疗法疗效。

4.2 基于稀土上转换纳米材料的纳米复合材料应用于化学药物治疗

化学药物治疗仍然是临床上主要的肿瘤治疗方法。稀土上转换荧光纳米材料用于化疗使成像制导和监控药物释放程度成为可能。现今，包括包覆聚合物TWEEN或水凝胶的上转换荧光纳米材料和多孔或中空的纳米复合材料在内的基于稀土上转换荧光纳米材料的纳米复合材料已经在化疗中用于载送药物和siRNA。其中通过SiO2或介孔二氧化硅修饰的稀土上转换荧光纳米材料带有多孔结构，这成为运送药物的良好系统［64-65］。例如，我们课题组把依布洛芬载入到Fe3O4@SiO2@mSiO2@NaYF4∶Yb，Er纳米复合材料的核壳结构来构造修饰载药系统［66］。运载的 IBU分子(6.2%，质量分数)全部从纳米复合材料中释放。在溶液中通过上转换发射强度来监控被控制药物的释放。我们还装配了NaYF4∶Yb，Er@SiO2纳米纤维来运载药物。成功大学叶晨圣课题组报道了阿霉素能被巯基化到 NaYF4∶Yb，Tm@SiO2表面形成二硫化带［67］。

此外，光触发可以定义为光响应功能组，可吸收特定波长的光然后释放共价结合的分子。一般的光触发都基于紫外光。然而这只能造成细胞的损伤，并不能深入生物组织产生治疗效果。由于稀土上转换荧光纳米材料能完成从近红外区到紫外区的上转换发射，贯穿组织的近红外发射，关于利用稀土上转换荧光纳米材料调整活质分子或药物已进行了大量研究。西蒙弗雷泽大学赵越课题组报道了胶束聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(甲基丙烯酸4，5-二甲氧基-2-硝基苄酯)包覆的 NaYF4∶Yb，Tm纳米颗粒的使用。980 nm的光照射使胶束分解，装载的疏水药剂被释放［68］。这些光响应聚合系统在生物医学上具有潜在的应用价值。中国科学院长春应用化学研究所曲小刚课题组将紫外可光解4-(羟甲基)-3-硝基苯甲酸通过共价键加载到NaYF4∶Yb，Tm@SiO2表面上。近红外光局部变为紫外光，通过光至裂解实现细胞内的按需释放［69］。

4.3 稀土上转换荧光材料用于光热治疗(PTT)

光热治疗通过吸收光来产生热量以损伤癌细胞。光热治疗和上转换荧光成像结合是很有效的治疗方法。由于金和银的表面等离子体共振吸收，金、银纳米颗粒结合近红外照射可用作光热治疗的药剂。因此金银纳米颗粒结合稀土上转换荧光纳米材料成为有效的光热治疗方法。例如吉林大学宋宏伟课题组验证了核壳NaYF4∶Yb，Er@Ag纳米复合材料的上转换荧光成像和医疗应用［70］。HepG2 细胞和 Bcap-37 细胞与 NaYF4∶Yb，Er@Ag纳米复合材料 (600 μg·mL－1)共同培养后用980 nm光(1.5 W·cm－2)照射20 min，存活率分别降到4.62%和5.43%。此外，苏州大学刘庄课题组合成了PEG修饰的NaYF4∶Yb，Er@Fe3O4@Au纳米复合材料(～195 nm)，可对患癌小鼠做靶向光热治疗［71］。二氧化硅层也可以使金纳米颗粒附着到稀土上转换荧光材料。人类神经母细胞肿瘤BE(2)-C细胞和这些纳米复合材料一同培养后能被有效杀灭。新加坡国立大学周经武课题组报道了NaYF4∶Yb，Er@NaYF4@SiO2@Au纳米复合材料的装配，并能用于光热治疗［73］。

图5 基于稀土上转换荧光纳米材料的多模式成像和多功能治疗体系［72］Fig.5 Multimode imaging and multifunction therapy based on rare-earth upconversion fluorescent nanomaterials［72］

4.4 稀土上转换荧光材料用于多模式治疗

纳米材料的多功能化一直是其重要的性能优势和特点。通过对稀土上转换荧光纳米材料结构和表面进行细心的设计，可以使材料具有多重治疗效果。这种方法为提高癌症治疗效率提供了新的思路。本课题组通过软化学方法制备出具有多功能治疗效果的稀土基纳米复合材料，实现了化学药物、光动力治疗和光热治疗的有机结合，如图5所示［72］。同时，利用稀土上转换纳米材料的成像功能，还可以将诊断和治疗过程相结合，进一步提高治疗过程的准确性和效率。这种思路后来被进一步发展，利用对生物组织穿透性更好的808 nm激光，通过稀土上转换纳米材料与金簇材料所组成的复合材料，实现了光声成像、上转换荧光成像与光热治疗和光动力治疗的结合。这个思路能够使成像效果和治疗过程在同一个光源下产生，进一步加强了诊断和治疗过程的结合程度［74］。

5 总结与展望

稀土上转换荧光材料的特殊光学性质决定了其在生物医学领域内具有重要的应用前景。然而，在实际应用之前，依然存在一些急需解决的问题。在材料的荧光性质方面，由于上转换荧光的特定过程所决定的其较低的荧光量子效率。因此，提升材料的荧光量子效率和发光强度将会一直是相关研究领域内的努力方向。同时，由于上转换荧光的激发需要较高功率密度的连续激光照射。因此，在发光过程中，只有少部分的激光能量被材料所吸收。在生物应用中，尤其在生物体内应用时，没有被吸收的激光能量会对生物组织产生很大的热效应，进一步限制了材料的应用。因此，获得具有更高激光吸收能力和利用能力的上转换荧光材料也是十分重要的研究内容。

在生物应用方面，稀土上转换荧光材料在生物体外的荧光标记、光学分析等方面已经展现出了很好的应用前景。目前需要进一步增强的是荧光测试的稳定性和可靠性。因为荧光测试过程对环境条件的依赖作用很强，所以应该进一步对材料荧光性质分析的条件加以规范。此外，在生物体内应用的领域中，稀土上转换荧光材料的长期毒性还需要进一步验证。尤其是不同颗粒尺寸、结构和表面性质的材料在生物组织、器官中的代谢、稳定性等方面的系统性数据依然缺乏。因此，还需要进一步的研究工作来对以上问题加以解决。

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Luminescence Modification and Application of The Lanthanide Upconversion Fluorescence Materials

HE Fei1，GAI Shi-li1，YANG Piao-ping1*，LIN Jun2*

(1.College of Material Science and Chemical Engineering，Harbin Engineering University，Harbin 150001，China;2.State Key Laboratory of Rare Earth Resource Utilization，Changchun Institute of Applied Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Changchun 130022，China)*Corresponding Authors，E-mail:yangpiaoping@hrbeu.edu.cn;jlin@ciac.ac.cn

Due to its unique 4f electron configuration，the lanthanide upconversion fluorescence materials with special luminescence，magnetism properties have drawn considerable research attention in the world.Thereinto，the anti-Stokes upconversion luminescence property that can emit light in the field of UV to NIR region upon NIR laser also endow it with huge promising application potential in the field of fluorescence probe，bio-imaging，and fluorescence analysis.Recently，on account of big step of the development of the soft chemistry synthesis method，great progress of luminescence property and application of the lanthanide upconversion fluorescence materials have been made.Accordingly，in this work，we mainly focus on the recent research advances of the lanthanide upconversion luminescence modification and application in the field of bio-imaging and cancer therapy.

lanthanide upconversion fluorescence materials，luminescence property;bio-imaging;cancer therapy

2017-11-03;

2017-12-06

国家自然科学基金(51772059，51602072);中国博士后科学基金面上项目(2016T90269)资助Supported by National Natural Science Foundation of China(51772059，51602072);Special Financial Grant from The China Postdoctoral Science Foundation(2016T90269)

O482.31

A

10.3788/fgxb20183901.0092

1000-7032(2018)01-0092-15

贺飞(1985－)，男，内蒙古兴安盟人，博士，副教授，硕士生导师，2013年于哈尔滨工程大学获得博士学位，主要从事纳米材料医学的研究。

E-mail:hefei@hrbeu.edu.cn

杨飘萍(1972－)，男，吉林榆树人，教授，博士生导师，2005年于吉林大学获得博士学位，“龙江学者”教授，哈尔滨工程大学二级教授，教育部“新世纪优秀人才”，黑龙江省杰出青年基金获得者，主要从事微纳米功能材料的医学应用方面的研究。

E-mail:yangpiaoping@hrbeu.edu.cn

盖世丽(1986－)，女，吉林通化人，博士，副教授，硕士生导师，2013年于哈尔滨工程大学获得博士学位，主要从事生物医学光子学的研究。

E-mail:gaishili@hrbeu.edu.cn

林君(1966－)，男，吉林长春人，研究员，博士生导师，1995年于中国科学院长春应用化学研究所获得博士学位，中国稀土学会、中国仪表功能材料学会常务理事，中国稀土学会发光专业委员会主任，Scientific Reports、中国稀土学报(中英文)、发光学报等杂志编委，1999年入选中国科学院百人计划，2002年获得国家杰出青年科学基金，2004年获得国务院政府特殊津贴，2007年入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”，主要从事稀土发光方面的研究。

E-mail:jlin@ciac.jl.cn