甲状腺激素与脑梗死的关系研究

高婷 牛国忠★

长期以来，脑梗死是一种严重威胁人类健康的疾病，也是老年人最常见的脑血管病之一。随着人们生活水平的提高，脑梗死的发病率﹑复发率近来呈逐年上升的趋势，病死率和致残率亦常年居高不下。随着我国老龄化的进程，有数据显示，至2030年我国＞60岁的人群中将有＞3亿人罹患脑卒中。而甲状腺激素作为诊断内分泌系统疾病的重要生化指标已经得到广泛认同，随着近年来人们对脑梗死深入研究，发现甲状腺激素（TH）在脑缺血缺氧时具有一定的神经保护作用，尤以血清三碘甲腺原氨酸作用最为突出，以下就甲状腺激素生化特征及其对脑梗死的相关作用进行阐述。

1 TH的生物特征

由甲状腺滤泡分泌至循环血中具有生物活性的TH有四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），为胺类激素，分别约占分泌总量的93%和7%，但T3生物活性却高于T4，约为后者的5倍，且引起生物效应所需要的潜伏期短。TH为亲脂性激素，其绝大多数生物效应由靶细胞核内的TH受体介导，当TH进入核内与TR结合后，可形成同二聚体或异二聚体，唤醒沉默基因的表达，并经一定时间后产生一系列生物效应。

2 TH的生物作用

2.1 促进生长发育 TH是胎儿和新生儿脑发育的关键激素。在胚胎期，TH能促进神经元的增殖和分化以及突起和突触的形成；促进胶质细胞的生长和髓鞘的形成，诱导神经生长因子和某些酶的合成，促进神经元骨架的发育等。而近年来研究发现，TH不仅是胎儿和新生儿脑发育的关键激素，同时对成年甚至老年期中枢神经系统亦有至关重要的作用［1］。

2.2 调节新陈代谢 TH能使线粒体增大，数量增加，线粒体呼吸过程加速，氧化磷酸化加强。TH对很多器官系统的作用常继发于其产热﹑耗氧效应。TH能促进肠黏膜吸收葡萄糖﹑外周组织利用糖以及糖原的合成与分解，因而可提高糖的代谢速率。甲状腺能促进脂肪的合成与分解，因而可加速脂肪代谢速率。对于胆固醇代谢，TH能加强胆固醇合成，也促进胆固醇转化为胆酸等，同时也增加低密度脂蛋白受体的可利用性，有助于胆固醇从血中清除。TH能促进DNA转录过程和mRNA形成，促使结构蛋白质和功能蛋白质的合成，有利于机体的生长发育及各种功能活动，表现正氮平衡。

3 脑梗死患者TH水平的变化意义

脑梗死是指脑部血液循环障碍，缺血﹑缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。脑组织缺血缺氧后不仅会引起脑神经功能损害，还会引起内分泌和新陈代谢的紊乱，TH水平的变化也是其中一种。而且近年来，一些国内外研究报道指出，TH水平，不仅可以反应急性脑血管病患者的脑功能受损程度，对急性脑血管病的预后评估有一定的指导意义。M.Alevizaki等［2］连续从1995年1月至2004年12月收集首次发生急性脑梗死的患者737例，并用斯堪的纳维亚卒中量（SSS）评估患者入院时的神经损伤程度，在入院后第2天抽取患者血液检验患者的甲状腺功能，并使用改良Rankin评分对患者出院后1个月和出院后12个月的情况进行随访评估，发现417例（56%）患者T3值≤78ng/dl，320例患者T3值正常。低T3患者的1年病死率为27.34%，T3为正常的患者病死率为19.37%（P=0.006）。由此分析出血清低T3是脑梗死患者不良预后的预测值。Lena M. O’Keefe等［3］通过收集129例急性脑梗死患者的血液，并测量发病后24h内的TSH﹑游离T3和游离T4的血清水平，随访他们在出院时﹑3个月和12个月的中风结局，研究出：（1）较低的TSH患者的住院病死率显著升高，而医院病死率与FT3或FT4无关。然而，出院时存活患者的FT3水平明显高于死亡患者。（2）3个月时死亡患者的TSH值比存活患者低。通过改良的Barthel指数（mBI）＞15的测量，更高的FT3水平预示3个月的结果更良好。（3）同样FT3较高的患者发病12个月后的神经功能恢复更好；Satoshi Suda等［4］回顾性分析了2010年7月至2012年4月间接受日本国立医学院卒中中心入选的398例缺血性卒中患者，评估了急性缺血性卒中患者血清TSH﹑FT3和FT4值与临床表现和功能结局的关系。发现FT3值与出院后的功能性结果相关，并且在调整危险因素和并发症后仍然显著。此外，FT3值对结果的有害影响随着FT3值的下降而增加。相比之下，FT4和TSH水平与入院时的卒中严重程度或出院后的功能结局无关。Ambrosius W等［5］对387例急性脑梗死患者（排除既往有甲状腺疾病的患者）进行前瞻性研究，检测患者血清TH，评估患者入院时的NIHSS评分以及出院后30d和360d的mRS评分，从而根据患者30d和360d的mRS评分显示，低FT3患者比高FT3患者神经功能障碍更为严重，说明在急性中风患者中，较低的FT3水平是与不良结局（即严重残疾和死亡）相关的重要原因。Sabbaghziarani等［6］通过评估外源性T3使用后对室下区神经标志物改变的影响，证实三碘甲状腺原氨酸（T3）的量减少与中风的严重程度呈正相关。实验将大脑中动脉闭塞导致脑缺血的雄鼠分为4个组：假手术组﹑缺血组﹑常规服药组﹑T3治疗组［脑缺血24h的大鼠注入T3（25μg/kg，IV注射）］。研究分析缺血后第4天，治疗组血清T3和TH（T4）水平较高，促TH（TSH），肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6（P＜0.05）水平低于缺血组。缺血后第7天，通过比较四组大鼠的脑源性神经营养因子，发现治疗组巢蛋白和SoX2的表达高于其余三组（且P＜0.05）。此项研究结果揭示外源T3应用能有效改善脑缺血后神经功能恢复程度，因此三碘甲状腺原氨酸（T3）量的减少与中风的严重程度呈正相关。

4 TH对脑梗死作用的可能机制

第一个可能的解释是中风后继发性脑损伤。脑损伤后的细胞凋亡较大程度上取决于谷氨酸过度释放造成的胞膜过度去极化，胞内钙超载，线粒体及内质网功能障碍等因素［7］，Mendes-de-Aguiar等［8］通过研究发现谷氨酸对培养的小脑星形胶质细胞的胶质毒性作用被T3治疗的星形胶质细胞所消除。而且，在T3处理的星形胶质细胞上，抗谷氨酸攻击的神经元活力增强。另外，TH可促进神经细胞摄取谷氨酸，维持胞膜离子通道等的活性，保证胞膜稳定性，使神经元免于毒性作用，维持细胞的正常功能，从而减少细胞凋亡。说明TH对神经元和神经胶质细胞中的谷氨酸毒性具有保护作用。

另一些实验研究表明，脑水肿是许多神经系统疾病（包括中风）的最终共同途径，而水通道蛋白是促进水通过许多类型细胞的质膜，在脉络丛上皮细胞上检测到水通道蛋白-1（AQP1），而AQP4﹑AQP5和AQP9位于星形胶质细胞和室管膜细胞上。在啮齿动物脑中，AQP4存在于与脑血管接触的星形胶质细胞末端，并且在星形细胞过程和细胞体上发现AQP9。在基础生理条件下，AQP4和AQP9似乎与脑内稳态和中枢血浆渗透压调节有关，但AQP4也可能在病理生理条件中起作用，如实验小鼠中将AQP4敲除后的局灶性脑缺血的模型可以观察到它们的水肿形成减少，而T3的给药通过抑制微血管周围星形细胞末梢血中AQP4的表达，减少了局灶性缺血模型中的梗死和相关性水肿［9］。因此，作者推测，缺血性卒中后，低FT3患者可能会减少神经保护和继发性脑损伤，导致结果较差。

第二个可能的解释是中风后内源性脑修复机制的下调。脑梗死是由脑部血液循环障碍引起，那么脑梗后及时恢复脑组织血液供应是修复脑组织损伤的最佳办法，但缺血后血流再通又可能导致缺血再灌注损伤，因此，减轻再灌注损伤对于脑缺血后神经功能恢复极为重要。一系列研究发现，脑缺血后，神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平增加，通过激活不同的信号系统，促进受损神经元再生及分化，改善神经元的病理状态［10］。例如，Li等［11］发现，局灶性脑缺血后，BDNF通过调节TrkB相关信号，抑制神经细胞凋亡，促进神经元再生。NGF可作用于NMDA受体，降低细胞内的Ca2+超载，加速自由基清除﹑减轻兴奋性氨基酸毒性，从而保护神经元［12］。而THT3可通过增加脑组织中NGF和BDNF表达水平［13］，促进神经元再生﹑修复受损神经细胞﹑减轻脑梗死体积，从而对缺血再灌注大鼠起到神经保护作用。因此，作者推测，在缺血性卒中后，患者的低FT3可能经历内源性脑修复系统的抑制，因此功能结果较差。

5 展望

脑梗死的治疗目标是挽救缺血半暗带的神经元，而TH在脑缺血缺氧中的神经保护作用这一发现，不仅有望为脑梗死的临床治疗提供新的思路，并且能够对脑梗死的新型药物研究提供新的方向，从而使脑梗死患者得到更好治疗和预后，进一步降低脑梗死的复发率﹑病死率和致残率。

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