急性缺血性卒中血管内治疗：时间就是大脑

王安荔，陈智才，史飞娜，楼敏

卒中因其高发病率、高复发率、高致残率的特点，严重影响居民健康。据2010年卫生部《中国卫生年鉴》数据统计显示，卒中已成为我国居民残疾和死亡的主要疾病之一。与发达国家相比，我国卒中致死患者的年龄提前10年[1]。

脑梗死是最常见的卒中亚型，约占卒中的80%。尽管指南推荐4.5 h内急性脑梗死行静脉溶栓[2]，但在急性大动脉闭塞患者中，单纯静脉溶栓的再通率低（13%～18%），远期预后差[3]。近年包括血管内治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、前循环近端闭塞小核心梗死灶血管内治疗试验（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）、应用动脉内治疗延长AIS溶栓时间（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）和Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中试验（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）等8项血管内治疗研究的荟萃分析提示，针对急性大动脉闭塞患者，血管内治疗较标准治疗更易获得良好预后（与标准治疗组相比，24 h血管再通率75.8%vs34.1%，预后良好比例44.6%vs31.8%）[4-8]。2015年美国心脏学会/美国卒中学会（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）更新指南：符合适应证的急性大动脉闭塞患者推荐静脉溶栓桥接支架取栓治疗[9]。然而，作为新兴的急性期卒中治疗技术，血管内治疗在临床实践中仍存在经验不足、缺乏统一操作规范等一系列问题。因此，我国医学工作者有必要借鉴国际研究结果并结合国内临床经验，对其进行梳理，以期改进临床实践，提高疗效，促进我国急性缺血性卒中血管内治疗的快速发展。

1 血管内治疗：时间至关重要

脑梗死后每分钟大脑损失190万个神经细胞，每耽误1 h损失的神经细胞数量相当于人正常老化3.6年。数据显示：起病至静脉溶栓的时间每减少15 min，院内死亡可减少4例，出院时能行走的患者增加18例[10]。同样，在静脉溶栓桥接机械取栓中，时间起了至关重要的作用。MR CLEAN、ESCAPE、EXTENDIA、SWIFT-PRIME和对8 h内前循环卒中应用Solitaire取栓vs最佳药物治疗实现血管内再通比较（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）等大型临床试验的分析提示，接受血管内治疗的患者3个月良好预后（改良Rankin量表评分≤2分）的比例随着起病至动脉穿刺时间的增加而下降[11]。其中ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT-PRIME研究的中位起病至动脉穿刺时间分别为185 min、210 min和224 min，3个月良好预后的比例则分别为54%、71%和60%；而MR CLEAN和REVASCAT研究的中位起病至动脉穿刺时间分别为260 min和269 min，3个月良好预后的比例则分别为33%和44%，可见治疗时间与预后的相关性。

研究发现，血管内治疗患者中发病至再灌注时间越短，则预后越好，每延误15 min，预后良好的概率下降10%[12-13]。有研究显示，发病至再灌注时间超过347 min时，静脉溶栓桥接机械取栓的获益并不优于单纯静脉溶栓[14]。近来，Atte Meretoja等[15]回顾分析发现，入院到血管内治疗的时间每缩短1 min，可获得4.2 d的不伴残疾生活。对于年龄＜55岁、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分超过15分的群体而言，提前1 min的血管内治疗可以带来7 d的不伴残疾生活[15]。而此前关于静脉溶栓的研究发现，缩短1 min的入院到用药的时间仅能减少1.8 d的无残疾生活[16]。由此可见，血管内机械取栓术比静脉溶栓更具时间依赖性。

因此，对于血管内治疗而言，时间就是大脑！这一发现对临床实践具有重要的指导作用——缩短获得血管内治疗的时间应当作为重要的目标。优化院前和院内卒中救治系统对缩短血管内治疗时间具有至关重要的作用。近来，国外学者把血管内治疗的流程简称为TEAMWORK，包括了从院前急救至院内多学科合作，乃至介入技术的培训等过程，强调多部门多学科团队的协作，从而建立简洁而高效的流程[17]。

2 持续优化的急救流程

2.1 院前预通知 改进院前急救流程，缩短转运时间可以改善患者预后。有研究表明，院前电话预通知可以显著减少患者入院至取栓手术的时间[13]。院前120通过电话预通知接诊医院，溶栓小组医生可以提前建立患者病案号，开处检验单和检查单并进行预约登记。待院前120将患者转送至接诊医院的急诊室后，可以快速进行血液送检和计算机断层扫描（computedtomography，CT）检查。同时，院前根据症状判断欲行机械取栓的患者，提前通知介入团队，介入团队可提前做好准备，减少了患者入院后不必要的等待时间。因此，卒中中心与院前急救系统的联系及合作十分重要。既往研究显示，院前预通知等措施可以显著缩短入院至穿刺的时间，约38 min（67 minvs105 min）[18]。本中心尚未发表的数据显示：110例患者的结果分析提示院前预通知可以缩短急性大血管闭塞患者取栓治疗的入院至再灌时间，约49 min（145 minvs194 min），并且能获得较好的预后。互联网科技和网络通信科技的进步使院前和院内的沟通有更多便利的形式，包括远程视频会诊、微信群即时对话等。

2.2 合理配置，优化转运 2015年，中国卒中学会首次发布中国卒中中心建设指南，确立了卒中诊疗中心的两个等级——卒中中心和综合卒中中心，强调区域医疗资源的合理配置[19]。而临床实践中，随着证据的日益增多，越来越多的医院在开展血管内治疗，这也对未来血管内治疗的合理配置提出了挑战。静脉溶栓患者中有多少比例需要血管内治疗？如何配置行血管内治疗的综合卒中中心？以EXTEND-IA研究为例，共1044例患者接受静脉溶栓，而后续进行血管内治疗患者仅为70例，被排除患者中有25%是因为不符合预设定的半暗带条件[6]。而以CT平扫进行患者筛选，血管内治疗的比例会相对高些，但也不超过10%～15%。临床试验的参与中心均是血管内治疗手术量较大的医院，且对介入术者的要求高，这也侧面反映神经介入医生需要更多的手术操作才能提高疗效。上述数据均提示，将血管内治疗的患者集中到少数综合卒中中心进行治疗是合理的。

如何配置综合卒中中心的数量可能需要根据不同国家和地区的实际情况而定。以荷兰为例，全国共1700万人口，配置有16家综合卒中中心，德国部分地区约每百万人口配置一家综合卒中中心。综合卒中中心数量多易使患者分散，成本效益低。因此合理配置综合卒中中心，严格质量控制，规范患者筛选，将有利于患者的康复，也有利于国家医疗资源的合理支出。

此外，利用目前新兴的互联网大数据技术，可进一步调整资源配置、优化转运方案。比如，开发手机APP软件自动指导急救人员将患者送往附近有相应治疗条件的医院，可缩短转运时间及避免无效转运，是一种不错的选择方案。

2.3 完善院内流程 对于接受血管内治疗的患者，入院至穿刺的时间越短，预后越好[20]。因此，院内流程的改进极为重要。为改善院内流程、缩短入院至穿刺时间，国内外专家学者纷纷提出院内流程的优化模式。美国匹茨堡医学中心提出了多学科协作的院内流程：①流程中各部门积极反馈与沟通；②标准化的急诊流程，如考虑血管内治疗应提前通知介入团队做准备；③减少不必要的检查；④直接从急诊转送至CT机房；⑤直接从CT机房转送至介入室[18]。该中心经研究表明，优化的院内流程将有效地减少入院至穿刺时间[18]。一项荟萃分析亦指出，患者入院后直接转送至CT机房，在CT机房行静脉溶栓同时准备介入取栓的方案可以显著缩短入院至穿刺时间，进而改善患者预后[21]。近来一项研究发现，相较于入院后直接转入急诊室，或者转入CT机房的患者，对于入院病情重（NIHSS＞9分）且发病时间短（＜4.5 h）的患者，入院后直接转入介入室，能显著缩短血管内治疗的时间，这部分患者更能从中获益[22]。

2.4 移动卒中单元 近年来，德国Martin Ebinger教授团队创新性地提出了移动卒中单元的概念，并开展了一项前瞻性随机对照临床研究——卒中院前急性神经功能治疗和医疗服务优化（Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical Care in Stroke，PHANTOM-S）[23]。该移动卒中单元在急救车上配备了CT机器、检验机器、神经科和影像科医师。患者在急救车上即可行CT扫描，扫描结果由放射科医师审核，神经科医师对患者进行临床评估，在移动单元中即可给予静脉溶栓治疗。这一形式极大缩短了发病到溶栓时间（51.8 minvs76.3 min），同时将当地临床溶栓率从21%提高到33%。此外，移动卒中单元有利于早期识别需进行血管内治疗的患者，及时转送至附近有条件的高级卒中中心，缩短患者发病至穿刺时间，进而改善患者预后。这一创新形式值得我们进一步思考及借鉴。

3 快速有效的多模式影像评估体系

3.1 利用多模式影像筛选适宜病例 2015年AHA/ASA指南推荐血管内治疗患者需满足CT平扫上Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）≥6分[9]。ASPECTS的优势在于仅需行CT平扫即可评估，简单、易推广，但CT上低密度的区分并非易事，最近研究即显示，脑血管病专科医生、神经介入医生和放射科医生对急性脑梗死患者头颅CT的ASPECTS评分一致性欠佳[24]。其次，临床实践中也存在CT-ASPECTS评分高、但在快速再通后却发生大面积梗死的病例，CT平扫提供的信息有限，不能反映大脑的病理状态，亦无法推断其进展原因。

为此，多模式影像提供了契机。磁共振灌注加权成像（perfusion weighted image，PWI）/弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）的不匹配是临床界定缺血半暗带和核心梗死的常用方法。磁共振弥散加权成像评估卒中演变研究2（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study-2，DEFUSE-2）在血管内治疗前应用多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），发现有目标不匹配的患者更能从再灌注中获益[25]。CT灌注因其扫描时间短，近年也得到广泛关注，有研究以CT灌注成像（CT perfusion，CTP）来筛选半暗带，结果显示＞6 h的患者和≤6 h的患者，只要都存在较多半暗带，其疗效相当[26-27]。说明基于个体化的生理窗较时间窗可能更合理。

侧支循环的开放状态影响急性脑梗死患者半暗带体积的大小[28]，也与血管内治疗的效果和安全性有关。有研究分析血管内介入治疗研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS-Ⅲ）的数据发现侧支循环状态好的患者更容易从血管内治疗中获得再通[29-30]。Michael P. Marks等[31]的研究结果显示，侧支循环好的患者血管内治疗再通[脑梗死溶栓评分（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b或3]率为65%，而侧支循环状态差的患者再通率为29%。侧支循环良好的患者出血转化风险更低[32]。血管内治疗前利用多模式影像评估患者的侧支状态，有利于提高再通率、降低出血风险。

多模式影像也可提供血栓的特征，如位置、血栓新旧、来源及大小等。有研究利用4D CT血管成像（CT angiography，CTA）计算血栓长度，结果显示血栓长的患者静脉溶栓治疗的再通率低[33]。CTA上血栓负荷重的患者机械取栓预后也差[34]。利用血管内治疗患者血栓的通透性[35]，即对比CTA原始图像和CT平扫图像上血栓密度的变化，发现血栓通透性高的患者更易获得良好预后。本中心利用磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）分析血栓的“晕状伪影”，结果发现大的晕状伪影可能提示陈旧性血栓，不易在静脉溶栓后再通，需尽早血管内治疗[36]。由此可见，多模式影像提供的组织灌注、动脉侧支以及血栓等的综合信息，有助于全面的再通治疗获益/风险评估，为再通治疗方案的制定提供准确、有效、稳定的指导。

3.2 缩短多模式影像的扫描时间 多模式影像提供了丰富的信息，但问题也接踵而来。额外的影像序列检查是否延误治疗时间？血管内治疗前的CTA或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）是否有必要？5项临床研究均纳入明确为大动脉闭塞的患者，提示血管检查的必要性。近来的研究也证实，CTA伴或不伴CTP的多模式影像并不延长静脉溶栓或机械取栓治疗的时间[37]。但是对于已经在初级卒中中心进行CT扫描，之后转运至高级卒中中心的患者，若再次行CTA检查，势必会增加起病至穿刺时间。另外，若使用EXTEND-IA试验中使用的不匹配标准筛选患者，是否会错过部分可能获益的患者？这些问题亟须未来研究解决。

传统多模式MRI[DWI、PWI、MRA、梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE）等]评估急性缺血性卒中患者，对脑组织的缺氧性改变具有较高的敏感性。然而传统MRI的扫描时间长，且往往需要较长的等待时间。多模式CT包括CT平扫、CTP及CTA，作为评估大脑血管及灌注的新型检查模式，扫描快速且无创的同时具有准确性高等优点[38]。此外，CTA可通过软件根据CTP扫描图像重建而获得，从而进一步缩短了多模式CT的扫描时间。

随着序列优化和设备改进，MRI扫描时间也日益缩短。Kambiz Nael等[39]改进了MRI序列参数，包括DWI、回波平面成像-液体衰减反转恢复序列（echo planar imagingfluid attenuated inversion recovery，EPI-FLAIR）、EPI-GRE、对比增强MRA（contrast enhancement MRA，CE-MRA）、PWI，扫描时间仅需6 min。随着MRI设备的进步，如2016年西门子公司发布MAGNETOM Skyra SMS多层磁共振，可以实现DWI、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）的多层采集，节省扫描时间。未来高质量且耗时短的多模式MRI的重新回归值得期待。

4 快速再通的取栓技术

“又快又好”的血管再通技术是血管内治疗未来不断追求的目标。血管内治疗达到血管再通、组织再灌的时间越短预后越好[12]。再通再灌注的时间每延误15 min，预后良好的概率下降10%[13]。急性大动脉闭塞的患者仅静脉溶栓的再通率低（13%～18%），能够从中获益的患者不足3%，90 d死亡率和残疾率高达21%和68%[40]。根据既往大型临床试验结果，机械取栓的再通率约为60%～80%[41]。一项荟萃分析显示再通与功能预后良好显著相关，并且不增加症状性颅内出血的风险[40]。近年来一些新的血管内治疗器械（支架取栓装置及血栓抽吸装置等）相继应用于临床，显著提高了闭塞血管的开通率，同时能缩短手术时间，血管内治疗（动脉溶栓、血管内取栓、血管内支架置入术等）显示了良好的应用前景[42-43]。随着取栓技术的不断提升，新型取栓材料的使用甚至能将血管再通率提高到80%以上[41]。同时，这些新型的取栓装置可以显著缩短再通的时间，穿刺到手术结束的时间较传统的取栓支架可缩短约30 min[44-46]。因而，期待未来有更多优质的新型取栓器材应用于临床，当然，这些新型材料的使用需经大型的临床研究证明有效。随着我国血管内治疗的迅速发展，我们期待出现更适用于亚洲人群甚至中国人群的取栓装置。

毫无疑问，急性大血管闭塞患者的血管内治疗技术是近年来卒中治疗的突破性进展。但是，我们必须正视临床试验结果和真实世界临床实践之间的差异，如何合理使用这一新技术仍值得更多探索。目前，缩短起病至再灌注时间仍是血管内治疗的首要追求目标。全面快捷的影像评估手段将是未来发展的目标。院前提前通知以及快速的影像学检查可以显著减少再灌注时间的延误。取栓技术的不断发展可以缩短手术时间，提高血管再通率，进而不断改善急性缺血性卒中患者的预后。随着国内血管内治疗技术的快速开展，尽快规范临床诊治流程、合理配置医疗资源以及发展、提高介入手段，仍将是改善未来卒中急性期血管内治疗临床实践的重中之重。

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