ABO血型及基因与缺血性卒中的相关性研究进展

魏婉，张灏，蒋敏海

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是最常见的脑血管疾病之一，约占全部急性脑血管病的60%～80%，具有高发病率、高死亡率、高致残率及高复发率的特点[1]。近年来有关ABO血型及基因与IS相关研究的重视程度在不断提高，通过研究ABO血型及基因和IS的关系及作用机制，对脑血管疾病的防治及预后评估起重要作用[2]。

1 ABO血型与ABO基因

ABO基因位于具有3个变体等位基因（A、B和O）的染色体9q34上，编码具有不同底物特异性的糖基转移酶并确定血型[3]。糖基转移酶主要催化碳水化合物向H抗原的转移并形成ABO血型的抗原结构。A和B抗原是由ABO基因的功能性等位基因编码的糖基转移酶的作用形成。A等位基因编码A转移酶，其合成A抗原。B等位基因编码B转移酶，其合成B抗原。O等位基因不产生活性酶。血型A的亚型有很多种，其中A1和A2是最重要的两种，具有正常A抗原数量的为血型A1，血型A2因在羧基末端附近单碱基缺失，导致A2转移酶活性丧失，因此，A1转移酶比A2转移酶活性高30～50倍[4]。

2 ABO血型与IS

IS是指脑部因血液循环障碍、缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。当前国际广泛使用的低分子肝素治疗急性卒中试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型将IS按病因的不同分为五型：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型以及不明原因型[5]。血型是一种十分稳定的遗传特征，与许多疾病的发病相关[6]。血型抗原表达于红细胞表面和多种组织，包括上皮细胞、感觉神经元、血小板及血管内皮细胞[7]。最近的研究证明ABO血型系统中的非O血型（A、B或AB）的人群相比O血型人群增加缺血性卒中的风险[8]。

3 ABO血型基因与IS的关系

3.1 ABO血型及基因与血脂的关系 许多关于研究不同血型人群血脂水平的结果显示，非O血型人群较O血型人群有更高的血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（none high density lipoprotein cholesterol，NHDL-C）浓度，表明非O血型可能通过提高血脂水平来增加IS的发病风险，这一结论得到了基因组学的研究证实。基因组学研究发现神经跨膜脂质运输转运体调节器三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合盒亚家族A成员2（ATP-binding cassette subfamily A member 2，ABCA2）基因在胆固醇的代谢平衡中发挥作用，而它刚好与ABO血型基因同时位于染色体9q34位点[9]，ABO血型基因通过增加胆固醇的吸收率，从而升高血浆TC、LDL-C的浓度以及LDL-C中主要蛋白成分apo B和apo E的表达水平；其中非O血型个体有更高的肠道胆固醇吸收率，导致更高的胆固醇负荷和持续促进血管斑块的形成，这揭示了非O血型通过升高血脂增加IS发病风险的可能机制[10-11]。其他研究也表明ABO血型可能影响血浆脂质水平[8]。最近几个全基因组关联研究发现，ABO基因座的变异与血浆脂质水平相关[12]，研究已经证明血脂是急性缺血性卒中的独立危险因素之一，而血浆血脂水平的升高可以增加急性缺血性卒中的发病风险，服用瑞舒伐他汀降低血脂水平能有效降低缺血性卒中的发病率[13]。

3.2 ABO血型及基因与血浆内vWF-FⅧ复合物的关系 血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）是血管内皮细胞及巨噬细胞产生的一种多聚糖蛋白，它具有胶原和血小板的受体，主要功能是参与血小板与胶原间的黏附及血栓形成[14]。血管内皮细胞损伤导致的血小板活化在血栓形成的病理过程中起关键的作用。M. Greaves等[15]曾提出血小板活化是血管内皮损伤的标志之一。研究血小板活化与血管内皮损伤之间关系的专家普遍认为，它们之间的关系反映了血管内皮细胞的功能状态，vWF血浆浓度的升高可作为微内皮细血管胞损伤或激活的标志。vWF通过介导血小板黏附于血管壁，尤其在高剪切应力条件下，在止血和血栓形成中具有重要作用。vWF也参与血小板聚集[16]，并在动脉粥样硬化的发展中发挥作用。近年来也有研究显示，vWF水平增高与病理性纤维蛋白形成及血小板激活有关，因此可能与冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病等多种心脑血管相关性疾病的发生及发展有关，并可能与IS的临床分型、分期及病理类型有关。研究表明血浆含有高水平的vWF常伴随着血栓形成的危险[17]，因此可以认为血浆内vWF增高是急性IS发生的独立危险因素[18]。

ABO血型基因多态性与IS的相关性研究相继被报道。有研究表明ABO血型基因多态性位点rs579459与静脉血栓形成有关[19]；也有研究发现欧洲人的ABO血型基因多态性（rs651007、rs643434、rs505922）与大动脉粥样硬化性卒中和心源性卒中有关[20]；Xiaoming Ling等[21]证明ABO血型基因多态性位点rs579459与动脉粥样硬化性卒中有关。Nicholas L. Smith等[22]也发现ABO基因位点上的多态性位点rs505922与IS的关系最为密切，尤其是大动脉粥样硬化性卒中和心源性卒中，与小动脉闭塞型等其他类型IS无关，该基因多态性位点又与vWF和FⅧ因子有关，而vWF和FⅧ参与了血液凝固的终末阶段和纤维蛋白原磷酸化，从而导致静脉血栓的形成[23]。另有研究表明非O血型人群血浆内vWF-FⅧ复合物的分泌水平高于O血型人群约25%[24]，增加静脉血栓形成的风险[25]。而vWF在凝血、血栓形成及动脉粥样硬化的发生及发展中起重要作用，所以ABO血型基因多态性位点rs505922可能是通过调节血浆内vWF-FⅧ复合物的水平来介导IS的发生[26]。

3.3 ABO血型及基因与炎症因子的关系 研究发现可溶性细胞间黏附因子1（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）可增加急性缺血性卒中和血管危险因素的风险[27]。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可以调节内皮细胞活性通过增加黏附分子的表达，包括可溶性P-选择素、sICAM-1等，这些因子都与心、脑血管疾病有关[28]。此外，研究表明可溶性E-选择素、可溶性P-选择素、sICAM-1、TNF-α均与动脉粥样硬化病变有关，某些因子可以表达在动脉粥样斑块的表面，而且可引起斑块的脱落和破裂，这些炎症因子可能通过影响动脉粥样硬化病变来介导IS的发生[29-32]。

3.3.1 ABO血型及基因与sICAM-1的关系ICAM-1是黏附受体的免疫球蛋白超家族的成员，并且由5个免疫球蛋白样胞外结构域，跨膜结构域和短胞质结构域组成。在血管炎症过程中，黏附因子介导白细胞附着并迁移到血管壁中。其在白细胞和血管内皮细胞上响应于炎症刺激表达[33]。黏附因子以两种形式存在，膜结合型和可溶型，膜结合型介导白细胞附着和内化[34]，可溶型是由膜结合形式的脱落或酶裂解的结果产生，并且在一些情况下作为跨膜结构域的可变剪接分子[35]，还可以抑制额外的白细胞黏附，因此对白细胞募集具有调节作用[36-37]。Guillaume Paré等[38]研究发现rs507666作为A1等位基因的标记，rs8176704用于A2等位基因，rs687289作为O等位基因的标记，rs8176746用于B等位基因，其中仅有A1型（rs507666）与较低水平的sICAM-1有关，而较低浓度水平的sICAM-1会导致白细胞在内皮表面上的黏附性增加，促进血管炎症反应的发生，因而A血型的分型A1通过sICAM-1与炎症的作用与缺血性卒中发生相关性。

3.3.2 ABO血型及基因与可溶性E-选择素的关系 E-选择素主要由内皮细胞合成并且在介导白细胞向内皮黏附中起重要作用。E-选择素的循环形式可以通过酶切割或由损伤或活化的内皮细胞脱落而释放。血液中可溶性E-选择素的血浆浓度与其在内皮细胞表面上的表达相关，因此是内皮功能障碍的标志物[4]。有关全基因组关联研究并确定了ABO基因座（9q34）处标志物簇与血浆可溶性E-选择素浓度之间有密切的关联，最强的关联是与rs651007，其解释了9.71%的可溶性E-选择素浓度的变化。同时单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点rs651007也与sICAM-1和TNF-R2水平相关。在它们的基因分型中，确定标记ABO等位基因的SNP：rs8176704为A2等位基因，rs612169为O等位基因，rs8176672为B等位基因，rs651007为A1等位基因。在遗传推断的ABO基因型中，A1等位基因的个体与具有O基因型的个体相比具有较低的可溶性E-选择素水平，B基因型个体相比O基因型也有较低的可溶性E-选择素水平，同时O基因型个体与最高的可溶性E-选择素浓度相关[4]，因而可溶性E-选择素水平与血管内皮功能障碍有关。

3.3.3 ABO血型及基因与可溶性P-选择素及ICAM-1的关系 P-选择素是黏附分子选择素家族的成员，并且主要在血小板和内皮细胞的表面表达。它促进白细胞滚动和介导白细胞和血小板与内皮的相互作用[39]，P-选择素和ICAM-1通过促进白细胞黏附于血管壁内皮细胞从而参与炎症过程。全基因组关联研究表明可溶性P-选择素和sICAM-1与ABO基因突变体（分别为rs579459和rs649129）相关，而且二者与ABO血型的相关性均可由ABO血型A1等位基因来解释[40]，A1抗原可促进白细胞与血管壁上的P-选择素和ICAM-1的更强或更长的结合，从而延长血管炎症反应的时间，促进血管壁的损坏，这又会导致可溶性P-选择素和sICAM-1循环水平降低，将意味着更多的黏附分子在内皮细胞上，促进炎症对血管壁的破坏[38]。

综上所述，非O血型人群中的血脂水平、vWF-FⅧ复合物水平以及血浆中炎症因子水平是导致缺血性卒中发病的重要致病因素，进行ABO血型及基因与缺血性卒中相关性的研究，对脑血管疾病的预防、治疗、改善其预后等方面均有重要意义。

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