急性缺血性卒中治疗时间窗的研究进展

李威，刘新峰

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）正以其高发病率、高致残率（60%～70%）、高病死率（急性期第1个月死亡率为13%～27%，前3个月死亡率约为18.33%）和逐年增长的医疗费用成为影响国计民生的重大公共卫生问题，给整个家庭和社会带来了巨大的负担和痛苦[1-3]。其治疗的首要目标是使阻塞血管再通和恢复缺血区域的灌注。现有的循证医学研究证实，静脉溶栓和机械取栓是AIS早期救治的安全有效方式。目前国际公认的静脉溶栓干预时间窗为3 h[4]，血管内再通治疗的时间窗为6 h[5]。不过，由于严格的治疗时间窗和医疗条件的限制，能在发病早期及时到达医院并有机会接受治疗的患者很少，即使在欧美等发达国家，也仅有8%的AIS患者最终能接受溶栓治疗[6]。因此，国内外学者一直致力于AIS患者治疗时间窗的研究，希望能够快速筛选出合适的患者接受最佳的治疗。本文对近20年来有关延长AIS早期治疗时间窗的研究与现状进行综述。

1 静脉溶栓治疗时间窗的探索

20世纪90年代之前，AIS的治疗手段单一，基本以改善血液循环、营养支持、保护脑细胞为主，治疗效果不是很令人满意。英国科学家Jens Astrup等[7]于1977年通过动物实验发现了缺血半暗带（ischemic penumbra，IP），随之于1981年在卒中领域内首次提出“缺血半暗带”的概念，其核心内容是急性缺血的脑组织分成3个区域：核心坏死区、环绕核心周边的缺血坏死危险组织（即经典半暗带）以及外周低灌注区。随着颅内各级侧支循环存在的提出，急性脑梗死病灶主要分为核心梗死区及其周围IP区两部分。其中IP区细胞代谢处于静息状态，若能短时间内对血管闭塞的区域进行血流重建，恢复IP灌注，其大部分神经元可避免发生缺血性坏死，患者神经功能也会相应得到改善[8]。

1.1 重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗时间窗 1995年美国国立神经疾病和卒中研究所（National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS）资助的大型、前瞻性、多中心临床随机、双盲对照试验证明了rt-PA的安全性和有效性，是溶栓治疗的里程碑[3]。该研究共纳入了624例起病3 h内经平扫头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）排除颅内出血AIS患者。与常规药物对照组对比，rt-PA静脉溶栓组（0.9 mg/kg）可使基本恢复正常的患者比例提高＞10%。虽然溶栓组的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生率较对照组明显增多（6.4%vs0.6%，P＜0.05），但两组的90 d病死率差异均无统计学意义。这个试验奠定了发病＜3 h应用rt-PA治疗AIS的基础。2007年欧洲14个国家285个中心共同完成了大样本、前瞻性、开放性试验卒中溶栓安全性-监测研究（safe implementation of thrombolysis in strokemonitoning study，SITS-MOST）[9]，该研究从2002年到2006年共收集了6483例发病＜3 h的AIS患者，主要终点事件是sICH发生率和3个月时病死率。与汇总的随机对照试验结果比较：SITS-MOST中患者7 d sICH的发生率为7.3%，病死率为11.3%，而汇总的随机对照试验组7 d sICH发生率为8.6%，病死率为17.3%。该大样本数据监测研究为发病3 h内应用rt-PA溶栓治疗AIS安全性提供了高质量证据。但上述两项大型研究的时间窗都严格限制在卒中发病3 h内，很大程度上限制了该治疗方法给患者带来的受益。

然而，同样是1995年报道的欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）结果显示发病6 h内行rt-PA静脉溶栓，溶栓组出血率明显高于对照组（20%vs6%），3个月的死亡率和疗效差异无统计学意义[10]。课题组分析出血与高剂量（1.1 mg/kg）、时间长（时间窗为6 h）、违反方案比例高（35%）有关。紧接着1996年启动至1998年完成的ECASS-Ⅱ试验也没有获得阳性结果[11]。该研究入选了800例发病6 h内患者，在严格控制血压的前提下，rt-PA的使用剂量为0.9 mg/kg，90 d后的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分0～1分的患者比例在两组间差异无统计学意义。事后分析显示溶栓组mRS评分0～2分者比例显著高于对照组（54%vs46%，P=0.024），并发现3～6 h溶栓组比0～3 h溶栓组的出血发生率高。

既然6 h的时间窗存在安全性的问题，那5 h的时间窗如何呢？rt-PA溶栓作为缺血性卒中的急性非介入性治疗试验（Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）依据NINIDS和ECASS的试验结果，为回答3～5 h rt-PA溶栓（0.9 mg/kg）是否安全有效而开展[12]。该研究因溶栓组患者90 d的sICH发生率和病死率显著提高、疗效差异无统计学意义而提前终止。

但是，扩大溶栓时间窗研究的步伐并未停止，通过积累扩大时间窗临床治疗经验、影像学研究的证据和集合分析的推论，ECASS研究者Hacke教授等设计并开展了ECASS-Ⅲ试验[13]，将时间窗缩小至4.5 h，研究结果在2008年9月举行的第6届世界卒中大会和新英格兰医学杂志同时发表，并获得举世瞩目。该研究共收集19个欧洲国家130个中心、821例18～80岁的AIS患者。研究开始时，仅纳入卒中发病后4 h内的患者，后来根据当时已经发表的临床研究结果将时间窗延长至4.5 h（平均时间=4 h），同时强调剔除以下排除标准的人群：年龄＞80岁，基线情况采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）＞25，既往口服抗凝药，卒中和糖尿病史。其研究结果显示：rt-PA治疗组90 d的功能良好（mRS评分0～1分）患者所占比例较安慰剂组高[52.4%vs45.2%；比值比（odds ratio，OR）=1.34，95%可信区间（confidence interval，CI）1.02～1.76，P=0.04]；出血率分别为27%和17.6%（P＜0.01），sICH分别为2.4%和0.2%（OR=9.85，95%CI1.26～77.32，P=0.008）。该研究为AIS后3～4.5 h内行rt-PA静脉溶栓的安全性、患者选择以及该时间窗内改善预后等方面提供了B级证据，从发病3 h时间窗到4.5 h时间窗，经历了整整13年。同年，卒中溶栓安全性-国际卒中治疗注册研究（SITS-International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）发表，其大样本数据结果同样显示rt-PA静脉溶栓治疗的时间窗扩展至4.5 h是安全有效的[14]。随后中国溶栓登记研究以及2010年静脉溶栓汇总分析均为发病3～4.5 h rt-PA静脉溶栓能够获益提供了进一步的证据[1，4]。80岁以下的患者发病4.5 h内rt-PA静脉溶栓能够获益，那80岁以上呢？2012年发表的目前最大规模的溶栓随机对照试验——第三次国际卒中试验（Third International Stroke Trail，IST-3）入组的人群中，80岁以上的患者占了55%，溶栓的时间窗为6 h，其得出了以下结论：①支持增加起病3 h内溶栓患者比例，然而3～6 h溶栓组获益不明显；②80岁以上人群，0～3 h内患者获益明显，4.5～6 h溶栓仍然需要谨慎；③6 h内的溶栓并不增加患者远期死亡率[15]。

1.2 多模式影像指导下静脉溶栓时间窗 在临床实践过程中，有些AIS患者尽管发病时间在4.5 h溶栓治疗时间窗内，但影像学信息提示梗死灶已经形成；相反，另外一些患者发病时间超出溶栓干预的时间窗，多模式影像学检查提示仍然有挽救脑组织的可能，神经功能在采取积极的溶栓干预后可得到满意的恢复。推断由于不同患者，血管基础病变不同、颅内侧支循环不同、脑组织血流储备不同以及缺血耐受程度不同，虽然在相同的“时间窗”内，IP或可挽救的脑组织也存在千差万别，这一现象越来越引起国内外研究者的重视，因此，应用多模式神经影像指导延长溶栓治疗时间窗的临床试验已日益增多。

基于多模式影像学检查，扩大溶栓时间窗的磁共振弥散加权成像评估卒中演变研究（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study，DEFUSE）试验募集了有基线CT资料且卒中发病3～6 h内的患者，分别在rt-PA静脉溶栓治疗前、后获得磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像[16]。结果发现，只有存在灌注加权像（perfusion-weighted imaging，PWI）／弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）不匹配特征的患者才能从溶栓与早期再灌注治疗中获益，其他患者未能获益。随后，以PWI／DWI不匹配为前提，进行扩大溶栓时间窗的研究日益增多。磁共振平面回波序列溶栓评估研究（EhcoPlanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial，EPITHET）同样以确定rt-PA静脉溶栓对卒中发病后3～6 h具有PWI/DWI不匹配的患者是否可减少脑梗死体积扩大为目的，该研究患者在3～6 h时间窗被随机分为rt-PA组和对照组，总共纳入了101例中-重度缺血性卒中患者（NIHSS评分中位数为13分），平均治疗时间窗为起病-治疗＜5 h[17]。研究显示卒中发作后3～6 h接受rt-PA治疗的患者有使梗死病灶形成延缓、临床预后较好的趋势。然而令人遗憾的是，在获得了发病后3～9 h为时间窗进行溶栓治疗的去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验（Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial，DIAS）和去氨普酶治疗急性缺血性卒中剂量递增试验（Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke，DEDAS）的安全性和潜在功效的初步证据后[18-19]，随之的DIAS-2试验和DIAS-3试验均没有确认疗效[20-21]，失败的原因考虑与病例选择和时间窗过长有关。

2 动脉溶栓治疗时间窗

动脉溶栓的时间窗目前公认在6 h以内，这一证据主要来源于动物试验，其循证依据主要来源于3项随机对照试验，然而其动脉溶栓的药物主要是重组尿激酶原。重组尿激酶原在急性脑栓塞中的应用（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trial，PROACT）Ⅰ期研究旨在评估大脑中动脉闭塞性卒中患者6 h内动脉注射重组尿激酶原的有效性及安全性[22]。动脉溶栓组接受静脉内肝素及动脉内尿激酶联合治疗，对照组仅接受静脉内肝素治疗。早期患者采用大剂量肝素治疗方案，后期改用小剂量肝素治疗方案。结果显示，与对照组（静脉内肝素治疗）相比，动脉溶栓组（静脉内肝素联合动脉内6 mg重组尿激酶原）再通率较高（57%vs14%），然而其出血风险同样较高（15.4%vs7.1%）。因其试验存在样本量偏少和不同肝素的影响，随后的PROACT-Ⅱ期试验增加了样本量和采用了小剂量肝素治疗方案[23]。PROACT-Ⅱ期试验共纳入180例发病6 h以内的大脑中动脉闭塞患者，动脉内重组尿激酶原的使用剂量增至9 mg。研究结果显示，动脉溶栓组血管再通率仍然显著高于对照组（66%vs18%），而且90 d良好预后率也明显提高（40%vs25%）。动脉溶栓组尽管sICH发生率较对照组增加（10%vs2%），但两者90 d死亡率差异无统计学意义。此后为进一步验证大脑中动脉闭塞性卒中患者6 h内动脉内应用尿激酶治疗的有效性及安全性，日本开展了大脑中动脉血栓局部纤溶治疗试验（Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT）[24]。但由于其设计方案、终点事件与PROACT-Ⅱ类似，同时期日本监管部门批准了静脉rt-PA的使用而被提前终止。上述3项研究均存在临床疗效标准较宽、样本量相对较少、不是双盲对照的问题，其有效性和安全性还没有被广泛承认，重组尿激酶也未获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）注册批准。因此，动脉内6 h时间窗溶栓治疗的安全性和可靠性仍然没有定论。

3 机械取栓治疗时间窗

近年来，随着新型治疗器械的日益改进及神经介入技术的不断发展，急性大动脉闭塞机械取栓是AIS治疗的热点。2013年2月在新英格兰医学杂志同时发表的3项评估AIS血管内治疗效果的前瞻性随机对照临床试验分别是卒中介入治疗试验-Ⅲ（Interventional Management of Stroke-Ⅲ，IMS-Ⅲ）、使用血栓切除术实施血管机械再通治疗卒中研究（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）和动脉与静脉溶栓治疗急性缺血性卒中比较扩展期试验（Intra-atrerial Versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS）[25-27]。3项试验结果均显示，与静脉溶栓相比较，6～8 h内机械取栓并未使AIS患者获益，血管内介入治疗没有为AIS患者带来额外良好预后。其中，多模式影像学技术的作用未能在IMS-Ⅲ和SYNTHESIS研究中充分体现，两者均未常规使用计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）评估大血管闭塞，也未考虑头颅影像学阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECT）及侧支循环情况。MR RESCUE研究将血管内再通治疗时间窗扩展到发病8 h以内，所有患者均接受多模式影像学技术进行筛选。结果显示，存在IP的患者中，血管内治疗组与标准治疗组90 d的mRS评分差异无显著性；同样，在无IP的患者中，两组患者的90 d mRS评分差异亦无统计学意义，该研究也提示了血管内治疗并不优于标准的静脉溶栓治疗。分析该研究试验募集时间跨度过大，历时8年之久，长达8年的纳入标准无法准确反映最新的治疗进展。

总结了上述研究的各种不足，2015年发表在NEJM上的5项大动脉闭塞性AIS血管内治疗的随机试验证实第二代血管内再通治疗装置（主要是支架取栓装置）优于单独内科治疗。血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、延长卒中动脉溶栓治疗时间窗试验（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-arterial Therapy，EXTENDIA）和急性缺血性卒中Solitaire取栓器血管内治疗试验（Solitaire With Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME）的治疗时间窗均在6 h以内[28-30]。而分别以8 h治疗时间窗的前循环卒中应用Solitaire取栓vs最佳药物治疗实现血管内再通（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）研究和12 h治疗时间窗的前循环近端闭塞小核心梗死灶血管内治疗试验（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）都因研究有效而提前终止，但在扩展时间窗后同样取得了令人鼓舞的结果[31-32]。除了更加快捷的工作流程、更有效的取栓设备使用，ESCAPE研究采用多模式CT评估（平扫CT+CTA）后，主要纳入了梗死灶较小、颅内动脉近端闭塞且具有中等程度以上侧支循环（CTA示大脑中动脉区软脑膜动脉超过50%充盈）的AIS患者。为了更清晰地确定血管内再通治疗的有效时间窗，这5项研究的研究者汇总分析了5项研究的1287例患者的数据，该汇集分析的结果显示，在血管内治疗组，随着症状发作到动脉穿刺时间的延长，90 d预后良好的概率逐渐下降[33]。发病后7.3 h内（发病-动脉穿刺时间）进行血管内治疗可以获益。

然而，真实世界中仍然有很多患者发病到医院已经超过6 h，如何更好地筛选出有治疗价值的患者成为新的热点。近日，备受瞩目的急性大血管闭塞超常规机械取栓时间窗（Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct，DAWN）研究在NEJM杂志在线发表，其公布的结果在卒中领域掀起了轩然大波——急性前循环大动脉闭塞取栓时间窗从6 h扩展至24 h，该研究可说是继五项随机对照研究后关于急性大血管闭塞行机械取栓治疗获益的又一具有里程碑意义的研究[34]。该研究为全球多中心、开放标签的随机对照研究，它的一大亮点是采用“年龄+临床症状（NIHSS评分）+多模式影像学评估核心梗死体积（RAPID软件判读）”共同限定入组人群。重要的依据是临床症状与影像学检查的不匹配性（mismatch），即患者存在严重的神经功能缺损，但影像学检查却提示较小的核心坏死区及较大范围的可挽救脑组织。入组标准如下：发病6～24 h；CTA/MRA提示颈内动脉颅内段和（或）大脑中动脉M1段闭塞；年龄≥80岁，NIHSS≥10+梗死核心体积＜21 ml；或年龄＜80岁，NIHSS≥10+梗死核心体积＜31 ml；或年龄＜80岁，NIHSS≥20+31 ml＜梗死核心体积＜51 ml[梗死核心体积由MRIDWI或CT灌注成像（CT perfusion，CTP）-局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）确定]。研究初期纳入了206例患者之后，中期分析结果显示机械取栓组（107例）明显优于常规治疗组（99例），因此提前终止研究。两组术前NIHSS评分中位数均为17分，术前梗死核心体积分别为8.0（2.0～18.0）ml和8.8（3.0～18.1）ml；两组患者发病-随机治疗开始的中位时间分别为12.2 h和13.3 h。安全性分析：机械取栓组和常规治疗组sICH的比例分别为4.8%和3.2%（P=0.3），这也契合之前的研究显示血管内再通术后sICH比例＜5%的结论；两组的死亡率分别为13.0%和18.0%（P=0.6）；但是常规治疗组神经功能恶化的比例（22.1%）则高于机械取栓组（10.5%），比较差异有统计学有意义（P＜0.01）。其次是疗效分析，DAWN研究使用两种方法进行比较：①90 d的mRS（0～2分）的比例：机械取栓组为49%，而常规治疗组仅为13%，取栓治疗使预后良好的患者比例增加了36%；②90 d的加权mRS（weight mRS，w-mRS）评分：机械取栓组w-mRS为5.5，而常规治疗组仅为3.4。每2个人行机械取栓，就有1个残疾率降低；每2.8人取栓，就有1个获得功能独立。同时亚组分析显示无论发病6～12 h抑或是12～24 h，机械取栓组的临床预后均明显优于内科治疗组。但是DAWN结果仍强调“时间就是大脑”，最后正常至随机时间进行亚组分析的结果表明6～12 h内随机治疗的患者预后优于12～24 h内治疗的患者，随着时间的延长，获益逐渐减少。

近年来，随着临床医学研究的深入，特别是神经影像学技术的发展和运用，“时间窗”概念正在与时俱进。1995-2008年，ECASSⅢ研究将rt-PA静脉溶栓的时间窗扩展到了4.5 h。2004-2017年，DAWN研究将血管内治疗的时间窗扩展到了24 h。从以上研究中不难看到，虽然AIS溶栓治疗和血管内再通治疗已经分别走过了14、22个年头，但这只是一个开始，继往开来，AIS治疗还有更长的路需要走下去，DAWN的研究结果只是为医学工作者吹响了进军的号角。

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