皮内注射药物治疗带状疱疹后神经痛的研究进展

赵庆祥 王德强△ 高 勇 吴小娟

（滨州医学院附属医院1疼痛科；2统计室，滨州256603 ）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)属于难治性疼痛疾病，是老年人群最有代表性的疼痛疾病之一，据统计[1]，60岁及以上的带状疱疹病人约65%会发生PHN，70岁及以上者则可达75%，但老年病人常合并高血压、糖尿病及冠心病等多种疾病而不能耐受射频或其他手术治疗，给临床治疗带来了相当大的困难，而皮内注射 (intradermal drug injection) 又称皮内注药，是将药物以注射皮丘的方式直接注入PHN病变皮肤的表皮与真皮之间，与口服药物等其他治疗方式不同，其只对患处起作用，因而安全性高、不良反应少，特别适用于老年PHN病人。其次，国内外文献已证实[2,3]，皮内注药治疗PHN疗效确切，即使是持续十余年的PHN病人仍有效。另外，皮内注射技术无需借助影像学引导和昂贵治疗设备，操作简单，要求低，便于临床推广和使用，故本文就皮内注药治疗PHN机制、操作方法、适应证、可选用药物及并发症等相关国内外研究情况进行综述。

1.理论机制

长久以来，皮内注射治疗PHN的具体机制尚未完全清楚，可能与以下因素关系密切：①直接将药物注射到病变部位，可使药物作用更集中到病变区域；②注射的药物可直接抑制受损皮下组织或真皮层内存有的大量感觉神经末梢，减少疼痛信号向中枢神经的传导，从而阻断疼痛传导的恶性循环；③可激活部分受损的游离感觉神经末梢，有学者[4]认为，PHN是可能是一种“幻肤痛”，PHN病人皮肤内的神经轴突数量必须每平方米低于650个的皮肤面积密度，才会引起PHN，皮内注射的张力刺激能刺激部分功能受损的感觉神经末梢，使皮肤内的神经轴突数量超过650个每平方米，从而缓解疼痛；④利用轴浆转运机制影响背根神经节及中枢神经的可塑性，动物实验已证实[5]，在家兔肩胛区皮内分别注射辣根过氧化物酶 (horseradish peroxidase, HRP) 和荧光素核黄 (fluorescent nuclear yellow,NY)，可被神经末梢吸收到神经细胞内，并随轴浆通道远程转运到脊神经节、交感神经节、脊髓前角的胞体及其轴突、树突中，进而到达相应的中枢神经及所联系的组织器官而发挥作用。

2.操作方法

（1）注射部位：不同的文献报道采用不同的注射部位，大致可分为以下几种：①根据病人疱疹皮损区、皮肤压痛点和痛觉敏感区直接进行皮内注药；②按受损组织神经分布，沿受损神经的走行，以神经分布的近端为主，对皮肤痛觉敏感区进行注药；③取与受损神经分布区域相垂直的乳头线，腋中线，肩胛下线三条线行皮内注射，上下缘各超出皮损区约1 cm。三叉神经分布区为耳前线和发际线；④联合注射，根据以上3种方法之一进行联合注射。

（2）注射技术[4]：确定注射部位；常规消毒铺巾；采用4或5号球后针头注射，每点进针约0.1 cm深度，每个皮丘注入药液约1～1.5 ml，注射后使之成为直径约为1.5～2 cm桔皮样的皮丘，两个皮丘间隔距离约为1～2 cm；注射完毕后采用无菌纱布覆盖。

（3）注意事项：皮内注射需反复多次穿刺皮肤而伴随剧烈的注射痛，常会造成病人心理的不适应，部分病人甚至会产生血压、心率剧烈波动等应激反应，为解决在治疗中的不适和心理上的抗拒，一般可采用以下措施之一或多模式联合镇痛模式：①术前1小时给予镇痛药物，如，罗通定 60 mg IM、美洛昔康注射液 15 mg IM、氟比洛芬酯注射液 50 mg IV、曲马多注射液 100 mg IM或泰勒宁 330 mg PO等；②采用超声药物透入技术进行类皮内注药治疗，即通过不穿刺皮肤的方式利用超声技术将药物直接送达到皮内，结果显示超声可促使药物向细胞内转运，实现了药物在皮内的均一性高浓度分布，药物维持作用时间长，可获得较为持久的类皮内注射镇痛效果。

3.适应证及禁忌证

皮内注射作为一种安全的治疗方法，几乎适用于各种以皮肤疼痛为主的PHN病人，但对于病变区域存有感染、药物过敏、严重出凝血功能障碍、妊娠或哺乳期妇女及精神疾病无法配合等病人禁用。

4.注射选用药物

目前注射选用的药物主要有局麻药和糖皮质激素、A型肉毒毒素、亚甲蓝和医用臭氧等，在选择药物时须考虑以下问题：药物的临床疗效、作用机制及不良反应等。

（1）局麻药和糖皮质激素：以局麻药和糖皮质激素为主，加入维生素B类药物组成的复合消炎镇痛液是皮内注射的临床常规用药，常用局麻药有利多卡因、普鲁卡因、布比卡因和罗哌卡因等，而常用糖皮质激素有地塞米松、甲基强的松龙、复方倍他米松和曲安奈德等。目前，国内外研究已证实[6,7]，在PHN病人皮损或疼痛最严重区进行皮内注射复合液，不仅可迅速缓解病人的疼痛，改善病人睡眠，且安全性好。王佩芳等[8]研究显示，与椎旁阻滞相比，皮内注药治疗PHN，疗效更显著(P＜ 0.05)，而有临床研究表明[9]两种治疗方式对PHN的疗效并无差别，但皮内注射具有操作简便和风险小等优点，因此，将皮内注射复合液作为PHN病人的推荐方案。范文江等[10]进一步研究发现，皮内注射的复合液中加入0.5 ml与1 ml复方倍他米松相比，疗效无明显差别，而糖皮质激素剂量的增加具有较多不良反应，因而建议使用低剂量糖皮质激素进行注射。

其主要作用机制为：①局麻药可阻断受损皮肤痛觉感受器向中枢的传递，降低交感神经和中枢神经的兴奋性，而阻断痛觉传导通路的恶性循环；②糖皮质激素一方面可通过上行轴浆流通道到神经节细胞内，减轻或消除神经节的炎性改变。另一方面，皮内应用可改善皮损区血液循环，消除水肿及炎症，促使受损周围神经及皮肤感觉神经末梢功能恢复；③B族维生素能参与神经髓鞘脂蛋白的合成，改善受损神经的营养。

尽管目前皮内注射复合液治疗PHN效果确切，但对于合并重度骨质疏松症、严重的糖尿病和消化性溃疡等疾病的病人，应用糖皮质激素可能有加重原有疾病，同时诱发或加重感染的风险。其次，应用糖皮质激素可能引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，部分病人难以接受。另外，常用的局麻药和糖皮质激素作用时间不长久，往往要反复多次皮内注射，因而用于治疗PHN一直是近年来存有争议的话题。

在“五星牌”手表试制成功后，手表试制小组在人力、物资上得到了增强和扩充。1956年5月，在技术人员杨鸣远、崔宴楼主持下，仿照瑞士“铁达士”（Titus FHF-28）试制成功细机手表机心，该机心被命名为“ST1型”机心。用该机心组装的手表定名为“五一牌”手表，并于1957年劳动节上市试销，成为我国最早在市场上销售的产品化手表（图06）。

（2）A型肉毒毒素(Botulinum toxin type-A,BTX-A)：肉毒毒素是由厌氧肉毒杆菌产生的一种神经毒素，根据抗原性的不同分为7种类型 (A-G)，其中BTX-A为最常用的医用剂型。最新研究发现，BTX-A 在外周神经存有去敏化镇痛的作用，因此BTX-A也开始较多地用于PHN的临床治疗中，最近两项RCT试验显示[11,12]，在皮损区行棋盘式皮内注射BTX-A，每点5 IU，其在3个月内均取得显著疗效，未见明显不良反应。原永康等人[13]研究也表明，在PHN疼痛皮损区行BTX-A皮内注射可以较注射利多卡因、安慰剂更能减少病人疼痛、改善睡眠及减少药物使用量；有资料显示[14]BTX-A治疗PHN时存在剂量与疗效的相关性，但目前国内外报道的BTX-A皮内注射常用剂量为2.5～7.5 IU/cm2，最大剂量通常不超过200 IU。随着研究的深入，皮内注射BTX-A未来可能会成为治疗PHN的一种有效方法。

其可能的机制为：①BTX-A能作用于运动神经的突触，干扰乙酰胆碱的释放，使肌肉松弛，从而缓解痉挛所引起的疼痛，阻断疼痛-痉挛-疼痛的恶性循环；②BTX-A可抑制神经递质释放，如肠内多肽、P物质、神经激肽A等，控制神经源性炎症而缓解疼痛；③有研究认为[15]，BTX-A治疗PHN疼痛的机制可能与抑制钠通道和开放轴突运输至中枢神经系统有关。

虽然皮内注射BTX-A对PHN的近期随访效果比较理想，但临床应用尚处于起步阶段，长期疗效如何，是否需要重复注射剂量，以及安全剂量多少，仍需大规模的研究进一步证实。其次，因BTX-A可弥散邻近肌肉导致局部无力，尤其是面部表情肌延伸至皮肤，肌肉松驰后会出现眼睑下垂、口角歪斜、表情不自然等多种并发症，且禁用于重症肌无力或Lambert-Eaton综合征病人，使BTX-A临床应用受到限制。

（3）医用臭氧(ozone, OZ)：医用臭氧，简称臭氧，具有强大的氧化能力，可作为生理激活因子，刺激体内产生多种生物学效应。目前，许多研究显示[16]，与单纯神经阻滞或单纯药物治疗PHN相比，联用臭氧皮内注射的治疗组镇痛效果更明显。顾艾娜等[17]进一步研究发现，因臭氧具有强烈的氧化性，浓度太高可产生严重不良反应，故建议皮内注射臭氧浓度为10～30 μg/ml，即可有效消除治疗区域的疼痛因子而缓解疼痛，甚至对一些病程超过5年的顽固性PHN病人仍然有效。

臭氧治疗PHN的主要机制为：①可抑制前列腺素、缓激肽等致痛复合物合成及释放，并刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质，阻断有害信号向中枢传递[18]；②刺激病变区的内皮细胞释放一氧化氮 (NO)，减少组织充血和水肿，降低局部组织温度；③直接分解成氧气，提高局部组织的氧浓度和有氧代谢。④一定浓度的臭氧对人体免疫系统具有激活和调节作用。

但臭氧除具有治疗作用外，还具有细胞毒性、潜在的遗传毒性、浓度的难以精确调控性、呼吸道损伤、气体栓塞、相关基础研究和循证医学研究不足等问题，以及目前文献研究多为联合应用，单纯臭氧治疗的疗效如何，导致其临床应用仍存在争议。另外，蚕豆病病人由于其红细胞缺乏抗氧化保护系统，与臭氧接触会导致红细胞大量破坏，被列为臭氧治疗的禁忌。

其可能的机制为：①亚甲蓝是一种鸟苷酸环化酶抑制剂，可通过影响体内的一氧化氮/环鸟核糖单磷酸盐系统 (NO-cGMP) 的兴奋性而阻断痛觉传导；②与感觉神经纤维有较强的亲合力，可暂时性的灭活感觉神经末梢，但细胞结构不会发生变性，而产生超长效、可逆转性镇痛作用。

与其他注射药物相比，亚甲蓝可使PHN病人的疼痛获永久性消除或长期缓解，但皮内注射后会产生刺激性神经炎，出现短暂性疼痛加重，注射部位要注意否则可导致皮肤坏死的风险，以及存有皮肤蓝染针痕，不宜用于脸部和裸露皮肤、尿液呈蓝色等不良反应，使部分病人不能接受。

（5）其他：近期有报道称[20]皮内注射庆大霉素、液氮冷冻镇痛剂、右美托嘧啶等用于治疗PHN，疼痛控制良好，但临床研究较少，还需进一步探讨。

5.并发症

目前普遍认为皮内注射为一种安全的治疗方法，无严重并发症。可能存在的并发症大致可分为两种：注射相关及药物相关。

注射相关并发症主要包括：①注射部位疼痛，通常无需处理，持续几小时后可自行缓解，少数部分病人需几个月才能消失，可能与药物引起的神经炎有关；②感染，与注射时无菌操作不严格有关；③出血，以老年病人居多，可行局部加压止血及冷敷即可；④瘢痕及皮内组织萎缩；⑤晕针等。

药物相关并发症主要包括药物过敏和药物中毒，多与注射药物过多或个人体质有关，需谨慎对待。

6.展望及存在问题

皮内注射治疗PHN作为一种简单安全有效的方法，临床应用越来越广泛，但尚有许多未知领域等待进一步验证及研究，首先仍缺乏大样本临床随机对照试验，来进一步验证其疗效。其次，皮内注射的具体机制仍不明确，需进一步深入研究，得出更加科学合理的解释，从而指导临床治疗。最后，由于PHN发病后复杂的病理生理机制，单纯皮内注药仍无法彻底治愈部分顽固性病人，故未来研究的方向可能是如何将皮内注射与其他各种治疗技术相联合，以最大程度地减轻PHN病人的痛苦。