偏头痛与过敏症的相关性研究进展*

许梦雪 曹文英 吴 瑾

（重庆市第九人民医院神经内科，重庆400700）

1.历史回顾

1927年Vaughn等[4]报道在33例偏头痛发作的病人中有12例(36.4%)有明确的过敏诱发因素。1952年，Unger等[5]发现55例偏头痛病人中有32位病人有过敏史，而且这32位病人中50%的人有遗传性过敏疾病，他们通过研究发现这些偏头痛病人通过控制可能诱发过敏的食物的摄入，比如牛奶、咖啡、糖等可以减少偏头痛的发作；由此，他们推断偏头痛事实上是一种过敏性疾病。在1965年“过敏性头痛”曾被当作是一个疾病被报道，其依据是Shapiro等[6]通过给予100位被诊断为“过敏性头痛”的病人接受抗过敏治疗或饮食控制治疗，经过随访调查，其中36%的病人头痛完全缓解，40%的病人明显改善，19%的病人轻度改善。但是该研究中的头痛病人并未区分为偏头痛或其他类型头痛。

然而在接来下的研究中也有学者驳斥早前的结论，因为他们发现在偏头痛发作期和缓解期，偏头痛病人和正常人中血清IgE的水平无统计学差异[7]。但近年，Gazerani[8]等人发现在70例偏头痛病人中的血清中，相较正常人有更高的IgE和组胺水平，而其中60%有过敏史，且合并过敏症的病人血清IgE和组胺水平更高，急性发作期也有着更高的组胺水平。Davey等人发现，过敏性哮喘的病人偏头痛发病率更高[9]。2013年，Oztur等人报道在80名过敏性鼻炎病人中，50%合并偏头痛，其中5%为先兆性偏头痛，而对照组中，偏头痛病人占18.75%，而且均为非先兆性偏头痛，合并过敏性鼻炎的偏头痛病人，其头痛频率也更高[10]。值得一提的是，2007，墨西哥的一项研究发现，在56例频发的偏头痛病人中检测出多种食物的IgG抗体，控制饮食能明显控制头痛的发作[11]；同时， 一项来自土耳其的研究也发现在选取的30例偏头痛病人中，检测出266种食物过敏原的IgG抗体[12]。这提示在合并有食物过敏的偏头痛病人中，IgG介导的过敏反应可能参与到偏头痛的发病机制。

在美国，头痛的误诊带来巨大的经济负担。“窦性头痛”是一个常见的临床诊断，然而继发于鼻窦炎的头痛实则少见。2007年，Eross等[13]收集了100例诊断窦性头痛的病人，根据国际头痛协会(IHS)国际头痛疾病分类第二版(ICHD-II)的诊断标准，发现其中52%为有或无先兆的偏头痛，11%为药物过度使用相关的慢性偏头痛及可能的药物过度使用性头痛，23%为可能性偏头痛，偏头痛持续状态和丛集性头痛分别占1%，继发于鼻窦炎的头痛只占3%，另外9%为临床未分类的头痛。Dodick认为，偏头痛误诊为窦性头痛原因在于它的促发因素往往为天气变化(83%)、季节转变(73%)、接触过敏原(62%)或海拔高度的改变(38%)，这也常常是造成鼻窦炎急性发作的原因；其次，76%的偏头痛病人的疼痛发生在三叉神经第二支分布区域（单侧或双侧），62%的偏头痛病人有过双侧前额部疼痛及上颌部疼痛；此外，偏头痛病人常伴随鼻塞、眼睑水肿、流鼻涕、结膜充血、流泪、眼睑下垂等自主神经症状，这都造成了偏头痛的误诊。在这项研究中，通过ICHD-II诊断为偏头痛的病人中，54%有过敏性鼻炎发作史，76%至少有一次急性鼻窦炎发作，发病率远远高于普通人群。这提示我们，偏头痛、过敏性疾病、鼻部及窦部相关疾病之间的相关性值得进一步探讨。这些研究对于困扰了变态反应学家和神经科学专家们近一个世纪的关于偏头痛和过敏症是否相关的这个问题提供了最新的贡献。

2.流行病学

Aamodt等[14]通过对51383名头痛或呼吸系统相关疾病病人进行问卷调查，发现头痛病人的哮喘、花粉过敏、慢性支气管炎的发病率为正常人群的1.5倍，并且这种相关性与头痛频率呈正相关。2008年，英国一项流行病学调查通过收集51 000名偏头痛病人，发现哮喘发作的风险为非偏头痛病人的1.3倍[15]。美国的一项流行病学调查中，收集了10 198名4～18岁的儿童及青少年，发现其中17.1%有头痛发作，而这类儿童更容易发生哮喘及花粉过敏[16]。Karlstad也发现超过35 000名年轻的哮喘病人中，他们的偏头痛患病率较非哮喘病人高[17]。去年，Rony Shreberk-Hassidim等[18]也通过搜集1 187 787名青少年接触性皮炎病人，偏头痛的患病率更高。而今年Silverberg等[19]发表的一项儿科大样本研究发现患有湿疹的儿童，将有更大的可能患偏头痛。这些大样本的流行病学研究都进一步证明，偏头痛与过敏症有着相关性。

3.共同的神经体液传导通路

偏头痛是一种与环境及遗传因素相关的复杂的疾病，目前有较多关于其发病机制的研究，但其确切的机制仍未清楚，主要有以下4种学说：①血管源学说：认为偏头痛是原发性血管疾病，与颅内外血管扩张有关；②皮层扩散抑制学说：偏头痛先兆是由扩展性皮层抑制引起；③遗传学说：认为多种遗传因素与环境因素相互作用促使偏头痛的发生[20]；④三叉神经血管学说。偏头痛的发病机制虽然学说众多，但至今尚未清楚。其中，三叉神经血管学说认为当三叉神经节及其纤维受刺激后，可引起神经肽类物质如降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、P物质、神经激肽A等释放增加，这些活性物质作用于邻近脑血管壁，引起神经源性炎症包括血浆蛋白外渗(plasmaprotein extravasation, PPE)、神经源性血管扩张(neurogenic vasodilatation, NV)和肥大细胞脱颗粒，从而参与头痛的形成[21]。

硬脑膜中的肥大细胞毗邻三叉神经感觉神经元和脑膜血管组织[22]。CGRP除了作用于脑膜血管使其扩张外，还可使硬脑膜肥大细胞脱颗粒，肥大细胞激活后释放多种神经和血管活性物质包括组胺、5-HT、缓激肽、前列腺素、TNF-α、血管内皮生长因子和白细胞介素等[23]。这些炎症和促炎症介质可以引起脑膜血管扩张、通透性增加、激活脑膜伤害性感受器并促进CGRP的释放，从而形成一个正反馈通路。组胺是肥大细胞颗粒中主要的物质，早期研究报道称偏头痛病人血浆组胺水平有所升高，偏头痛病人吸入或静滴组胺可引起偏头痛样头痛，而在非偏头痛对照组中只引起轻度头痛[24]。这都表明了肥大细胞在偏头痛的发病机制中起到一定作用。

过敏症为主要由IgE介导的Ⅰ型超敏反应超敏反应，肥大细胞脱颗粒释放主要介质组胺及其他血管活性物质。组胺在血浆中的半衰期很短，但已确定它是引起人类过敏症的重要介质。至于非IgE介导的过敏症的产生机制不十分清楚，推测是由于补体被激活导致过敏毒素C3a和C5a的产生这些分子可直接使平滑肌收缩和血管通透性增加。研究已证实，组胺能引起、维持并加重偏头痛发作[25]，但外周的组胺并不能透过血脑屏障。室周器官(circumventricular organs, CVOs)由于缺乏血脑屏障，循环中的组胺由此进入中枢神经系统[26]。虽然血中进入中枢的组胺极少，但外周组织中的肥大细胞却能通过室周器官迅速透过血脑屏障，成为中枢系统中肥大细胞的主要来源。硬脑膜肥大细胞毗邻三叉神经痛觉传入纤维。值得注意的是，大脑血管内皮细胞及室管膜细胞，也能分泌组胺[27]。Bolay等[28]发现，偏头痛为局部无菌性炎症，而组胺在此起到重要作用。如前所述，大量聚集的肥大细胞脱颗粒，释放血管活性物质作用于NK1受体从而导致P物质及CGRP释放，从而引起疼痛。而P物质及CGRP，又引起脑膜肥大细胞细胞脱颗粒，从而形成正反馈通路[29]。2006年，Bellamy等[30]就发现伴有过敏性鼻炎的偏头痛病人在头痛发作急性期唾液中VIP（血管活性肠肽）和CGRP水平明显升高。Cady等[31]报道通过内镜发现在偏头痛发作期的病人存在鼻充血和流涕，而且过敏性鼻炎和偏头痛面部疼痛或鼻痛可能与CGRP、VIP和其他神经递质有关。因此，猜测过敏反应产生的IgE及肥大细胞脱颗粒是合并有过敏症的偏头痛病人的重要发病机制之一。

静脉注射硝酸甘油(nitroglycerin, NTG)为偏头痛经典模型，硝酸甘油也为已知能诱发偏头痛发作的因素之一[32]。Laura等[33]通过给小鼠间歇注射硝酸甘油模拟慢性偏头痛模型。硝酸甘油诱发头痛的生物学效应是通过一氧化氮(nitric oxide, NO)所诱导的。NO为NTG在体内的代谢产物，是一种氧自由基，可以直接扩张颅内外动脉，并能维持中枢敏化[34,35]，近期研究发现，NO还能直接促进三叉神经释放CGRP[36]。有意思的是，NO为过敏性疾病中重要炎症介质，组胺可以促进单核细胞分泌NO，具有促炎作用[11]。这也提示我们，过敏炎症中所产生的NO可能直接导致偏头痛的发作。

4.治疗前景

如前所述，肥大细胞、组胺等在偏头痛和过敏症的发病过程中均起到了关键作用，因此在这个基础上有学者开始尝试使用免疫治疗过敏症的药物治疗偏头痛的病人。Mansfield等[37]发现抗组胺药联用镇静剂可能减轻头痛的发作。2002年的一项开放性对照研究发现给予口服孟鲁斯特5 mg 每天一次共24周，能减少哮喘的发作且明显减少合并哮喘和偏头痛的儿童及成人的头痛发作次数，能抑制肥大细胞释放的炎症介质导致的哮喘[38]。而两种组胺H1受体拮抗剂，氟桂利嗪、赛庚啶，已经证实能缓解偏头痛发作，被用作偏头痛预防性治疗药物[39]。Martin等[40]发表一篇关于过敏症和偏头痛的文章，研究中他们发现在年轻的过敏症伴随偏头痛的病人，给予抗过敏治疗可以缓解偏头痛发作的症状。2016年Yalcin AD等人通过对哮喘合并COPD的病人使用抗IgE治疗，发现能降低其偏头痛的发作[41]。一些临床前研究也发现，组胺拮抗剂能减轻偏头痛发作[42]。Alstadhaug[43]提出，组胺H3、H4受体拮抗剂可能有预防偏头痛的作用。而最近的一项2017年的研究中，给予小剂量组胺或N - α -甲醛-组胺也可以预防偏头痛的发作，这可能与其结合神经细胞上组胺H3自身受体有关[44]。

综上所述，偏头痛与过敏症存在一定相关性，两者有为共病的可能，过敏反应可能是引起偏头痛发作的机制之一，但其具体机制尚不十分清楚，且对于临床上更多的过敏症而不合并偏头痛的病人，其机制也不明确，抗过敏药物治疗的临床研究试验的文章目前为止仍较少，研究偏头痛与过敏症的相关性，将给偏头痛的诊断、治疗及预防提供了新的临床思路。