卵圆孔未闭的治疗和反常栓塞风险量表临床应用研究进展

范学慧，钟镝，陈洪苹，李国忠，赵秀丽

卒中是全球第二位死亡原因，中国居民第一位死亡原因，其所带来的不良后果严重影响人们的生活，尤其对于青中年人，其中10%的卒中事件发生在18～50岁的人群中[1]。30%～40%的缺血性卒中没有明确的原因，称为隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）[2-3]。卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）和CS发病密切相关，这一观点早已被证实[4]。研究发现，PFO在CS中的患病率为21%～63%[4-6]。而PFO引起卒中最可能的机制为反常栓塞[7-8]。本文对目前PFO治疗的研究，以及反常栓塞风险量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）在PFO中的临床应用进行综述。

1 卵圆孔未闭治疗的相关研究

1.1 药物治疗 伴卵圆孔未闭的隐源性卒中研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）是一项42个中心的队列研究，将630例卒中患者（265例CS，365例已知卒中亚型）随机分配到华法林或阿司匹林治疗组，2年随访中伴或不伴PFO的患者在总体人群中[14.8%vs15.4%；风险比（hazard ratio，HR）0.96，95%可信区间（confidence interval，CI）0.62～1.48，P=0.84]和在CS人群中（14.3%vs12.7%；HR1.17，95%CI0.60～2.37，P=0.65）复发性缺血性卒中或死亡的发生率无明显差异，在随机分配到华法林或阿司匹林治疗组的PFO患者中，复发神经系统事件的风险无显著差异（16.5%vs13.2%；HR1.29，95%CI0.63～2.64，P=0.49）[2]。一项针对15个观察性研究的meta分析，对2548例CS或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者进行了药物治疗，结果显示，在伴或不伴PFO的患者中，复发神经系统疾病事件的风险基本相同，其中4个有对照组的研究中（包含1081例患者）卒中或TIA的复发率为4.0/100人年（95%CI3.5～5.1）[8]。另一项观察性研究的meta分析显示，接受药物治疗的患者每年的复发性卒中的发病率为2.53/100人年（95%CI1.91～3.35）[9]。研究人员收集了12个数据库中2385例经药物治疗（804例抗凝治疗，1581例抗血小板治疗）的CS患者数据，使用抗凝药物和抗血小板药物在复发性卒中、TIA或死亡上的主要复合结果（校正HR0.76，95%CI0.52～1.12）或单独卒中的次要结果（校正HR0.75，95%CI0.44～1.27）差异无统计学意义[10]。

仍缺乏可靠的数据证明抗凝或抗血小板治疗是预防卒中复发的首选治疗策略。2014年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南建议，对缺血性卒中或TIA合并PFO时，对于没有抗凝治疗的患者，推荐进行血小板治疗（Ⅰ类推荐，B级证据），对于缺血性卒中或TIA，同时合并PFO和静脉来源栓塞时，推荐抗凝治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）[11]。

1.2 手术治疗 一些观察性研究证明了PFO封堵手术的安全性，手术成功率高达99%[12-16]。对352例患有CS接受卵圆孔封堵术治疗的患者进行随访发现，手术并发症的发生率为3.4%，1年和4年卒中或TIA的复发率分别为0.9%和2.8%[12]。一项meta分析中，包含了39个观察性研究使用不同封堵装置[封堵装置包括5种：Amplatzer、CardioSEAL、PFOStar（Cardia Inc，Burnsville，MN）、STARFlex和Helex]治疗的8185例患者和19个研究接受抗凝或抗血小板治疗的2142例患者，复发性神经系统事件（卒中或TIA）在PFO封堵术治疗的患者中发生率为0.78/100人年（95%CI0.48～1.05），而在接受药物治疗的患者中发生率为4.39/100人年（95%CI3.20～5.59）。房性心律失常为手术后最常见的并发症，发生率为3.9%（95%CI2.7～6.1），最常见于CardioSEAL（10.2/100人年）和STARFlex装置（9.0/100人年）。封堵装置引起的血栓形成发生率为0.6%（95%CI0.3～0.9），最常见于STARFlex装置[17-18]。

1.3 药物治疗与手术治疗的主要临床对照试验

1.3.1 CLOSURE试验 应用STARFlex封堵PFO以预防由反常性栓塞所致卒中和（或）TIA研究（Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE）纳入909例患者，其中封堵治疗组447例，药物治疗组462例，卒中复发率分别为2.9%和3.1%（P=0.79），TIA复发率分别为3.1%和4.1%（P=0.44），比较差异无统计学意义。在有PFO的CS或TIA患者中，封堵治疗并不比单独药物治疗在预防复发性卒中或TIA方面带来更大获益[19]。

1.3.2 PC试验 应用Amplatzer PFO封堵器经皮封堵PFO与药物治疗预防隐源性栓塞的临床研究（Clinical Trial Comparing Percutaneous Closure of PFO Using the Amplatzer PFO Occluder with Medical Treatment in Patients with Cryptogenic Embolism，PC-Trail）为29个中心的一项多中心优势性试验，纳入414例PFO患者，年龄＜60岁，这些患者随机分配接受Amplatzer PFO封堵PFO或接受药物治疗，主要终点事件是死亡、非致命性卒中、TIA或外周血栓栓塞。结果显示与药物治疗相比，封堵PFO并未显著降低主要终点事件的风险（封堵治疗组发生率为3.4%，而药物治疗组为5.2%；HR0.63，95%CI0.24～1.62，P=0.34），比较差异无统计学意义。与药物治疗相比，封堵治疗PFO用于隐源性栓塞的二级预防并未使复发性栓塞事件或死亡的风险显著降低。而主要终点事件包括死亡和TIA，可能降低了评价PFO封堵治疗效果的能力[20]。

1.3.3 RESPECT延长试验 比较PFO封堵术与现行标准治疗预防卒中复发的随机研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）是一项前瞻性、多中心、随机对照及事件驱动性试验。入选患者按照1∶1的比例随机分配至封堵组或药物治疗组，其中499例被分配至封堵组，481例被分配至药物治疗组。使用Cox成比例风险模型进行计算，发现封堵组的疗效更佳，卒中风险降低50.8%（95%CI0.22～1.11，P=0.08）。封堵组的严重不良事件发生率为23.0%，药物治疗组为21.6%，比较差异无统计学意义。此研究有设计严密、纳入标准严格、选择封堵器可靠及随访时间长等优点，证明了PFO封堵治疗的有效性[21]。

1.3.4 Gore REDUCE试验 应用Gore HELEX或Gore CARDIOFORM封堵器联合抗血小板药物治疗降低PFO患者卒中复发或影像学证实的TIA研究（Gore HELEX Septal Occluder/Gore CARDIOFORM Septal Occluder and Antiplatelet Medical Management for Reduction of Recurrent Stroke or Imaging-Confirmed TIA in Patients with Patent Foramen Ovale，Gore REDUCE）共纳入664例患者，441例行PFO封堵联合抗血小板治疗，223例单纯抗血小板药物治疗。PFO封堵组缺血性卒中的发生率低于单用抗血小板组（1.4%vs5.4%；HR0.23，95%CI0.09～0.62，P=0.002），PFO封堵组的新发脑梗死率明显低于单用抗血小板组（5.7%vs11.3%；相对危险度0.51，95%CI0.29～0.91，P=0.04）。结果表明，PFO封堵联合抗血小板治疗的患者复发缺血性卒中的风险低于单用抗血小板治疗的患者[22]。

1.3.5 CLOSE试验 PFO封堵治疗或抗凝治疗vs抗血小板治疗预防卒中复发研究（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）将患者随机分为PFO封堵术联合抗血小板组（238例）、单独抗血小板组（235例）、单独抗凝组（187例）。结果发现，PFO封堵术组无卒中事件复发，发生相关并发症14例（5.9%），单独抗血小板组14例发生卒中（HR0.03，95%CI0～0.26，P＜0.001），PFO封堵术组的心房颤动发生率高于单独抗血小板组（4.6%vs0.9%，P=0.02）。研究结果认为，PFO封堵术联合抗血小板治疗的患者卒中复发率低于单独抗血小板治疗的患者，PFO封堵术增加了心房颤动风险[23]。

尽管很多研究对于PFO如何治疗仍存在争议，但手术成功率在不断提高，封堵器械在不断进步，PFO封堵手术联合抗血小板药物治疗对预防卒中/TIA的复发可能起到更好的治疗效果。

2 反常栓塞风险量表的临床应用

2.1 反常栓塞风险量表评分的提出 如患者出现栓塞同时又存在PFO，为判定患者的PFO是否和栓塞有关，David M. Kent等[7]在2013年提出了RoPE评分。RoPE评分范围0～10分，该量表分为两部分，其中年龄因素占了很大一部分，患者越年轻，则得分越高，另一部分包括有皮层梗死，无高血压史、糖尿病史、卒中/TIA史、吸烟史5个因素。如果患者的RoPE评分0～3分，PFO相关卒中的概率接近于0，6分约62%，9～10分约88%；0～3分2年内复发风险高达20%，而9～10分2年内复发风险仅为2%，即评分越高，PFO相关卒中复发风险越低。

2.2 国外反常栓塞风险量表评分的应用CLOSURE试验后，Sammy Elmariah等[24]在2014年应用Cox风险回归方法分析了909例患者，其中复发缺血性神经系统事件52例，这些患者普遍体质指数较高，患有糖尿病、高血压、缺血性心脏病。研究发现，心房颤动（HR4.85，95%CI2.05～11.47，P=0.0003）、糖尿病（HR5.54，95%CI2.27～13.57，P=0.0002）为缺血性神经系统疾病复发的独立预测因子。作者研究了RoPE评分和缺血性神经系统疾病复发的关系，RoPE评分≤5分与＞5分的患者神经系统疾病的复发率为14.5%vs4.2%（P＜0.0001）。此研究推测，STARFlex封堵术联合抗血小板药物治疗CS合并PFO的获益效果可能被STARFlex封堵器血栓形成和新发心房颤动等不良事件所抵消。另一项分析1324例CS伴有PFO患者的研究，随访中位数为2.2年。此研究将RoPE评分＞6分定义为PFO相关性卒中，RoPE评分≤6分定义为非PFO相关性卒中，对于低RoPE评分组，年龄较大和使用抗血小板药物（对比华法林）治疗是神经系统疾病复发的预测因子；相反超声心动图特征（隔膜过度活动和小分流）和既往卒中/TIA是高RoPE评分组的重要预测因子。结果表明，根据RoPE评分对PFO相关性进行分类时，复发的预测因子不同，提示CS和PFO患者形成了不同卒中机制的异质组。超声心动图特征仅与高RoPE评分组的复发有关[25]。

Benjamin S. Wessler等[26]为了研究CS和PFO患者中经颅多普勒（contrast transcranial Doppler，c-TCD）测量的右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的大小是否与RoPE评分相关，发现RoPE评分可预测c-TCD测量的RLS是否存在（c-统计量=0.66），对于CS患者，c-TCD的RLS严重程度与RoPE评分呈正相关（r=0.15，P=0.01）。Elisabetta Mariucci等[27]回顾性分析了402例行PFO封堵手术的患者，平均随访时间为（7±3）年，卒中复发率为3.2%，TIA复发率为2.7%。此研究也应用了RoPE评分，经多变量Cox比例风险模型确定封堵手术时年龄≥55岁（OR3.16，P=0.007）和RoPE评分＜7（OR3.21，P=0.03）可作为复发性神经事件的预测因子。研究者认为，PFO封堵后复发神经系统事件很少见，通常是非隐源性的，与血管危险因素或心房颤动相关，年龄超过55岁的患者和RoPE评分＜7的患者可能从PFO封堵中获益较少，PFO封堵手术后，终身严格的控制血管危险因素是十分必要的。

2.3 国内反常栓塞风险量表评分的应用 郑华光等[28]研究了合并PFO的CS或TIA患者中不同PFO大小和RLS之间的关联性，PFO相关性缺血性卒中组37例，其他病因组（PFO不相关）7例，两组的RoPE评分分别为5（4.5，7.0）和6（4.0，8.0），比较差异无统计学意义。PFO相关性缺血性卒中患者根据PFO大小分组，结果发现小PFO组（＜2 mm）和中/大PFO组（≥2 mm）相比较，两组的RoPE评分分别为（5.5±1.9）分、（6.3±2.0）分（P＞0.05），后者更容易累及后循环。依据RLS大小分为三组，RoPE评分分别为（5.4±1.7）分、（6.5±2.7）分、（5.8±2.0）分（P＞0.05）。PFO大小和RLS之间无显著性相关（r=0.031，P＞0.05）。RoPE评分可能有助于进一步区分PFO的大小和RLS的严重程度。一项研究回顾性分析了138例CS患者RLS严重程度与RoPE评分的相关关系，结果显示RoPE评分与RLS严重程度呈正相关（等级相关，r=0.26，P＜0.05）。Valsalva动作可提高c-TCD及对比增强经胸超声心动图对RLS的发现率（P＜0.01）[29]。另一项研究回顾性分析合并PFO的中青年脑梗死患者，分为CS组46例，非CS组42例，结果发现合并PFO的CS组RoPE评分显著高于非CS组[（6.8±2.5）分vs（5.5±1.4）分，P＜0.01]，提示PFO所致的反常栓塞是CS的一个重要因素[30]。

有关PFO的治疗一直是近几年研究的热点，选择哪种治疗方式仍然存在争议，在临床上需结合患者的情况选择适合的治疗方法。RoPE评分由于其计算和操作方便成为近期研究的重点，对于RoPE评分的更多临床应用价值尚需进一步的分析和研究。