溶血磷脂酸在动脉粥样硬化病变中的作用

张建平，李亚峰，郭庚

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种严重的慢性动脉炎症性疾病，存在于主动脉、冠状动脉和脑动脉等中到大血管中，可以引起高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）和卒中等多种心脑血管疾病。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）以高浓度聚集在富含脂质的动脉粥样硬化斑块核心中，在AS发生发展过程中发挥着重要作用。Wolfgang Siess等[1]发现LPA在动脉粥样硬化斑块中的浓度是正常血管的13倍。本文就LPA在AS中的作用进行综述。

1 溶血磷脂酸概述

LPA（1-酰基-2-羟基-3-磷酸甘油）可在低密度脂蛋白轻度氧化期间产生，实际上LPA是氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OxLDL）的活性部分，表面结合LPA的OxLDL可启动血小板活化、刺激血管内皮细胞纤维化等反应[1]。LPA大量存在于血清中，也有少量存在于血浆中[2]，作为一种具有生物活性的甘油磷脂信使，其在细胞表面与跨膜G蛋白偶联受体结合可激活多个信号传导通路，对血管内皮细胞（endothelial cell，EC）、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）、单核-巨噬细胞、神经细胞、免疫细胞、血小板等效应细胞发挥广泛的生物学效应，导致一系列病理反应，如血管内皮损伤、平滑肌收缩、疼痛、炎症、AS进展、心脑血管疾病发作、肿瘤细胞转移和侵袭等[3]。

EC、VSMC、单核-巨噬细胞、神经细胞、免疫细胞、血小板等受到刺激后均可产生LPA，通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式释放，活化的血小板是LPA的主要来源，这些细胞均是AS和血栓形成的关键因素。

2 溶血磷脂酸的生物合成

LPA作为一种具有生物活性的内分泌物，在局部根据机体需要来合成并在附近发挥作用。研究表明，LPA可通过多种途径合成，但最主要的合成途径有两种：①自分泌运动因子（autotoxin，ATX）具有溶血磷脂酶D活性，以溶血磷脂酰胆碱为底物催化生成LPA[4]。研究表明血浆LPA水平与血清ATX活性密切相关，口服ATX拮抗剂PF-8380可使LPA浓度在3 h内下降达70%[5]。②通过磷脂酶A1或A2将磷脂酸转化为LPA[6-7]。此外，肠源性LPA也可致LPA水平升高促进AS[8]。

3 溶血磷脂酸在动脉粥样硬化形成中的作用

3.1 溶血磷脂酸对血管内皮细胞的影响 EC的活化是AS形成的最初步骤之一，LPA可激活EC在细胞表面分泌细胞黏附分子（E选择素、血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1等）、炎性细胞因子[白细胞介素（interleukin，IL）1β、IL-8]以及趋化因子[单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等]，引起单核细胞迁移和增殖，最终导致AS的形成[9]。LPA还能上调EC中的低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表达，HIF-1α能促进趋化因子表达和单核细胞黏附从而导致AS的进展[9]。

血管新生是通过EC的增殖和迁移从原血管上生成新的血管。斑块内血管新生与斑块生长和不稳定性有关[10]。有研究发现LPA能下调内皮细胞CD36，减弱血小板反应蛋白对血管新生的抑制作用，促进血管新生[11]。LPA还可破坏血管内皮屏障功能，增加EC的通透性[12]。

LPA的降解受磷酸酯磷酸酶（lipid phosphate phosphatase，LPP）催化，LPP家族包含LPP1、LPP2和LPP3三种酶，分别由PLPP1、PLPP2和PLPP3三种基因编码[13]。LPP3对血流动力学敏感，当局部血流出现缓慢扰流时（如AS斑块的下游部分），此处EC的LPP3含量较斑块上游部分明显下降，人主动脉内皮LPP3含量下降与冠心病风险相关[14]。抑制LPP3可促进内皮细胞分泌IL-6、IL-8等炎性因子和MCP-1趋化因子吸引白细胞黏附到EC上，并且抑制LPP3可导致血管内皮通透性增加，刺激VSMC增殖，可见LPP3在抗炎、维持血管内皮完整性及预防AS方面发挥着重要作用[15]。有学者也证实了通过增加LPP3的表达可抑制AS进展[16]。

综上所述，LPA可通过多种途径对EC发挥生物学效应促进AS进展。

3.2 溶血磷脂酸对血管平滑肌细胞的影响VSMC是AS的主要细胞类型之一，在加速进展的AS病变中可发现VSMC凋亡，同时在AS进展期的斑块中有VSMC聚集[17]。LPA可引起VSMC表型的去分化，诱导VSMC由收缩表型向促炎表型（合成表型）转化，而促炎表型更具有增殖和迁移特性[18]，VSMC的增殖和迁移可引起新生血管内膜形成导致血管再狭窄和AS[19-20]，LPA促进VSMC转化成促炎表型可释放炎性因子和趋化因子（IL-6、MCP-1等），炎性因子加重血管炎症反应，趋化因子诱导单核细胞和T淋巴细胞迁移到血管内膜促进AS进展[21]。VSMC的表型调节可分为早期（数小时内）和晚期（数天内），早期阶段与LPA的刺激无关[22]。

LPA能明显促进VSMC分泌组织因子和诱导血小板聚集，从而促进血栓形成[2]。

3.3 溶血磷脂酸对单核细胞/巨噬细胞的影响单核细胞迁移到血管内皮下也是AS的最初步骤之一。LPA促进单核细胞迁移并导致内皮下泡沫细胞和斑块形成，其相关机制为LPA通过诱导内皮细胞分泌趋化因子配体1和穿透素-3来促进单核细胞迁移，LPA还能诱导内皮细胞分泌IL-8和MCP-1，间接激活单核细胞的细胞因子受体，加重AS[10]。LPA还可促进单核细胞产生活性氧中间体影响炎症过程，并调节单核细胞分别在其活化的早期阶段释放花生四烯酸和在AS的亚临床阶段释放前列腺素E2促进AS的进展[2]。LPA能降低单核细胞衍生细胞从血管壁移出的能力，促进单核细胞在血管壁滞留和内皮下泡沫细胞形成，LPA还能引起单核细胞内中性脂质聚集[23]。

LPA能刺激单核细胞转化为巨噬细胞[24]。研究表明脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能诱导巨噬细胞吞噬OxLDL形成泡沫细胞，LPA可增强此反应，CD14、Toll样受体4是巨噬细胞摄取oxLDL的关键介质，LPA和LPS均促进巨噬细胞中CD14等介质的表达，清道夫受体A是CD14的下游信号介质，因此LPA/LPSCD14-清道夫受体A轴通过促进泡沫细胞的形成加重AS[25-26]。LPA还可通过激活磷脂酰肌醇三激酶使巨噬细胞免于凋亡，从而吞噬oxLDL形成泡沫细胞[17]。LPA能诱导巨噬细胞分泌IL-1β促进EC产生黏附分子（细胞间黏附分子-1、内皮细胞黏附分子-1等）和增强生长因子诱导的VSMC增殖，加重AS[2]。

为寻找干预AS进展的潜在靶点，很多研究探讨了LPA对单核-巨噬细胞在AS进展中的效应机制，有研究发现LPA能促进单核-巨噬细胞中促炎因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的分泌，TNF-α可促进AS并引起VSMC凋亡。LPA通过上调单核-巨噬细胞中Toll样受体4的表达，提高参与体内多种免疫反应的细胞核因子的活性及增加TNF-α的分泌，参与AS发展进程[27]。

研究致AS的相关信号通路，以发现可抑制AS的潜在药物。已知哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路能促进血管壁泡沫细胞形成，抑制泡沫细胞排出，在心脑血管疾病发病中起重要作用，这与LPA的促AS作用一致。mTOR抑制剂雷帕霉素通过mTOR信号通路，抑制mTOR的活性和表达，降低LPA诱导的TNF-α等促炎因子的表达，同时升高可抑制AS的去乙酰化酶1等因子的表达，通过正反两方面路径发挥抗AS作用，这为研究抗AS的潜在药物提供了参考[28]。

总之，LPA参与炎性细胞因子释放、单核细胞吸引和黏附、内皮细胞异常行为、内皮通透性改变、LDL摄取形成斑块等，通过各种病理生理途径影响AS发展和斑块形成[29]。

3.4 溶血磷脂酸对成纤维细胞和树突状细胞的影响 血管外膜成纤维细胞的过度增殖和迁移在AS和血管再狭窄中起重要作用。因此，LPA诱导成纤维细胞的增殖和迁移可能促进AS进展[2]。

研究发现树突状细胞是一种单核细胞衍生细胞，LPA对树突状细胞的影响取决于细胞的成熟状态，LPA促进树突状细胞成熟并募集未成熟的树突状细胞到血管内皮下，可能促进AS进展[30]。

3.5 溶血磷脂酸对T淋巴细胞和血小板的影响 LPA促进淋巴细胞增殖、迁移和IL-2的分泌，抑制T淋巴细胞凋亡，并引起淋巴细胞分泌致AS细胞因子[10]。LPA诱导T淋巴细胞分泌的基质金属蛋白酶可能导致斑块不稳定，促进斑块破裂，引发血栓形成[2]。LPA可调节淋巴细胞外渗，促进淋巴细胞侵袭并分泌炎性细胞因子，这些效应均可能导致AS[31-32]。

LPA促进血小板活化、形态改变以及聚集，活化的血小板反过来促进LPA生成，LPA和血小板之间呈现正反馈效应。由于LPA对免疫/血细胞反应的影响，引起的一系列反应均可促进AS进展[29]。研究表明在斑块侵蚀或破裂后，在富含脂质的斑块核心中LPA的暴露或在血小板活化部位LPA的产生均可能引发血小板聚集，促进急性血栓形成，而LPA诱导血小板的聚集可被LPA受体拮抗剂抑制[33]。

总之，动脉粥样硬化性疾病有很高的发病率和致死率，而LPA与AS之间的关系错综复杂，发病机制尚不完全明确。通过深入研究LPA与AS的关系及LPA发挥生物学效应的相关信号通路，可为防治动脉粥样硬化性疾病探寻新的途径和治疗选择。