他克莫司切换为环孢素A对移植后糖尿病的疗效

杜 鹏 张蓬杰 段 斌 陈 瑞 丁 通

他克莫司切换为环孢素A对移植后糖尿病的疗效

杜 鹏 张蓬杰 段 斌 陈 瑞 丁 通

目的：评估发生移植后糖尿病(PTDM)的肾移植受者将他克莫司(Tac)转换为环孢素A(CsA)后的长期效果。 方法：回顾分析发生PTDM并使用Tac的肾移植受者资料，根据是否将Tac转换为CsA分组。统计满1年、2年、3年及5年的两组患者血糖控制率和不需要使用降糖药物的比例。统计两组患者随访中出现的不良事件的发生情况，并以死亡和移植肾失功作为终点事件进行生存分析。 结果：共88例患者纳入研究，其中40例继续使用Tac、48例将Tac转换为CsA，转换后中位随访81月。其中死亡19例，移植肾失功21例，到达终点事件共29例。在随访满1年、2年和3年的患者中，转换组的血糖控制率优于Tac组，满5年的患者中，两组血糖控制率无显著差异。在各个随访阶段，转换组不需要使用降糖药物的患者比例显著高于Tac组。随访中两组患者死亡、移植肾失功、急性排斥反应、感染和心血管疾病的发生率无显著差异。生存分析显示，以死亡和移植肾失功为终点事件，两组生存情况无显著差异。 结论：PTDM患者将Tac转换为CsA，可以改善糖代谢，使糖尿病更易于控制，但并不改善人/肾的长期存活。

肾移植 移植后糖尿病 他克莫司 环孢素A

移植后糖尿病(PTDM)的发病率较高，是肾移植术后常见的并发症，可导致肾移植受者心血管疾病(CVD)的发生率升高，诱发排斥反应，甚至导致移植肾功能减退[1]。目前研究表明，发生PTDM的危险因素除了肥胖、高龄等传统2型糖尿病的危险因素外，还有免疫抑制剂[2-3]。目前广泛用于实体器官移植的钙调神经蛋白抑制剂(CNI)，包括他克莫司(Tac)和环孢素A(CsA)都具有诱发糖尿病的作用，DIRECT研究表明，移植后使用Tac的患者和使用CsA者，术后半年时发生PTDM的比例分别是33.6%和26%，说明Tac相对于CsA，更易于导致PTDM的发生[4]。因此，有学者提出，对于PTDM患者，除常规治疗外，将Tac转换为CsA，将有利于血糖的控制[5]，甚至在部分患者可能达到临床治愈[6]，但也有小样本的研究发现，这种转换对于长期的移植肾功能并无益处[7]。我们曾经发现，Tac转换为CsA后1年，血糖和糖化血红蛋白水平均显著下降[8]。随着随访延长和病例的积累，我们回顾性研究了一组PTDM患者的资料，以评估转换免疫抑制剂对PTDM的长期效果。

对象和方法

病例资料回顾2004年～2017年在陕西省人民医院规律随访的肾移植受者，免疫抑制剂方案均为以Tac或CsA为基础的2～4联方案，其他免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、麦考酚钠肠溶片、咪唑立宾、西罗莫司及糖皮质激素。选择发生PTDM并使用Tac的患者，根据治疗方法分组。一组继续使用Tac(Tac组)；另一组将Tac转换为CsA(转换组)。转换方法：停用Tac，按3～5 mg/(kg·d)的剂量口服CsA，转换后每周测定CsA全血谷浓度，根据浓度调整剂量，使浓度稳定于50～150 ng/ml。所有患者均进行饮食控制和运动疗法。所有患者根据血糖和糖化血红蛋白情况使用或不使用降糖药物，降糖药物包括胰岛素、阿卡波糖及二甲双胍。统计两组患者诊断PTDM时免疫抑制剂方案、糖皮质激素用量、丙型肝炎病毒(HCV)感染、肾小球滤过率(eGFR，由EPI肌酐公式计算得出[9])、空腹血糖、糖化血红蛋白、体质量指数(BMI)的情况，并进行比较。

血糖控制情况统计满1年、2年、3年及5年的两组患者血糖控制率和不需要使用降糖药物的比例。

不良事件发生情况统计两组患者随访中出现的不良事件，包括死亡、移植肾失功、感染、急性排斥反应(AR)、CVD的发生情况。

以诊断PTDM为初始事件，以死亡或移植肾失功为终点事件进行生存分析。并对两组死亡患者死因和血糖控制情况进行统计和分析。

PTDM诊断标准服用维持剂量免疫抑制剂，肾功能稳定并且不存在感染等并发症的情况下，空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%[1]。

相关定义移植肾失功：移植肾功能丧失，需要长期肾替代治疗。AR：排除肾前性和肾后性因素的血清肌酐迅速升高，CNI浓度在目标范围内或低于目标范围，症状不典型者经移植肾活检证实。

感染包括需要住院治疗的肺炎、泌尿系感染、皮肤软组织感染和感染性腹泻。CVD包括缺血性心脏病、脑血管事件、充血性心力衰竭、周围血管粥样硬化性疾病。

血糖控制良好指空腹血糖<7.0 mmol/L，葡萄糖耐量试验餐后2h血糖<11.1 mmol/L，且糖化血红蛋白<6.5%。不需要使用降糖药物指不使用降糖药物，血糖达到控制的标准，不包括不使用降糖药物血糖未控制的情况。

统计学方法计量资料首先应用W检验进行正态分布检验，符合正态分布的以平均数±标准差表示，组间比较应用独立分组的t检验；不符合正态分布的以中位数(四分位间距)表示，组间比较应用Wilcoxon秩和检验；计数资料以构成比表示，组间比较应用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log Rank法进行差异比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

2004年～2017年在我院规律随访的肾移植受者共376例，发生PTDM共121例，累积发病率32.2%。其中使用Tac者共88例，按照是否转换免疫抑制剂分为Tac组40例，转换组48例。诊断PTDM后随访81(37，109)月。其中死亡19例，移植肾失功21例，到达终点事件共29例。失访4例，转换组2例转换后分别于13月和17月因肝功能异常转换回Tac，数据计为右删失。两组患者诊断PTDM时，免疫抑制剂方案、糖皮质激素用量、HCV感染、eGFR、空腹血糖、糖化血红蛋白和BMI无显著差异，两组患者年龄、性别无显著差异(表1)。转换组和Tac组的随访时间分别为75(35,108)月和87(45,109)月(P=0.500)，失访率分别为8.3%和5.0%(P=0.537)，均无显著差异。

表1 转换组与Tac组一般情况和基线资料

Tac:他克莫司；HCV：丙型肝炎病毒；eGFR:估算的肾小球滤过率；BMI：体质量指数；*:Wilcoxon秩和检验

在随访满1年、2年和3年的患者中，转换组的血糖控制率显著高于Tac组(69.8%vs47.4%，P=0.041；64.1%vs40.0%，P=0.038；58.8%vs31.2%，P=0.025)，满5年的患者中，两组血糖控制率无显著差异。在各个随访阶段，转换组不需要使用降糖药物的患者比例均显著高于Tac组(表2)。

随访中转换组与Tac组患者死亡、移植肾失功、AR、感染和CVD的发生率无显著差异(表3)。

表2 转换组与他克莫司组血糖控制情况

表3 转换组与他克莫司(Tac)组不良事件发生情况[n(%)]

生存分析显示，以死亡和移植肾失功为终点事件，两组生存率无显著差异(图1)。转换组共12例患者死亡，其中5例死于CVD，3例死于重症肺炎，2例死于肝功能衰竭，1例死于膀胱恶性肿瘤，1例死于外伤性颅脑损伤；Tac组共7例患者死亡，其中5例死于CVD，2例死于重症肺炎。转换组死亡患者血糖控制率41.7%(5/12)，Tac组死亡患者血糖控制率14.3%(1/7)，两组比较无显著差异(P=0.238)。

图1 转换组和他克莫司(Tac)组无终点事件生存情况

讨 论

PTDM是实体器官移植后重要的并发症。肾移植后早期，由于大剂量应用糖皮质激素和手术应激反应，血糖异常的情况非常多见，有回顾性研究发现，没有糖尿病史的肾移植受者，在移植后早期，87%的受者出现高血糖，66%需要胰岛素治疗[10]，但是并非所有的血糖升高者均会发展为糖尿病，随着糖皮质激素的剂量减少和肾功能的逐渐恢复，多数患者血糖会恢复正常，但部分患者在肾功能稳定，免疫抑制剂达到维持剂量的情况下仍有血糖异常，即可诊断为PTDM，其发病率为2%～50%，差异较大的原因可能是各家诊断标准不一[1]。本组病例来源于在我院规律随访的患者，按照《中国器官移植术后糖尿病诊疗指南2016版》的诊断标准，PTDM累积发病率32.2%，与多数报道基本一致。

PTDM的发生危险因素与传统的2型糖尿病的发病危险因素相似，包括年龄、种族、肥胖、遗传背景、蛋白尿、HCV感染等[11]。此外，免疫抑制剂的应用也是非常重要的因素[11-12]。糖皮质激素具有增高血糖的作用，虽然移植后，迅速减少了糖皮质激素的剂量，但这种增加血糖的影响始终存在。CNI是另一种影响血糖的免疫抑制剂，作为目前最主要的免疫抑制剂，几乎每个肾移植受者都会服用CNI。目前，广泛使用的CNI包括Tac和CsA，在对肾脏的影响方面，Tac优于CsA，有研究表明，移植后服用Tac者的eGFR高于服用CsA者[16-17]。而且，两者的副作用也不完全相同，CsA的副作用以高脂血症、高血压、多毛症为主，而Tac的副作用以糖尿病和神经精神症状为主[16]。无论Tac还是CsA，均具有升高血糖的效果，其机制并不完全清楚，可能与胰岛素分泌障碍，外周胰岛素抵抗增强以及胰岛β细胞衰竭有关[13]。和CsA相比，Tac导致血糖升高的作用更强，动物试验表明，服用Tac的大鼠和服用CsA者相比，Ins2基因表达和胰岛β细胞增殖受到抑制[14]。一项对肝移植临床试验的Meta分析发现，肝移植受者服用Tac者较服用CsA者更易于发生PTDM[15]。我国的一项单中心临床研究也有类似发现[16]。另一项前瞻性的研究也发现，随访48个月的情况下，无论服用Tac还是Tac缓释剂，糖化血红蛋白>6.5%的发生率均显著高于服用CsA者[17]。

因为Tac升高血糖的作用强于CsA，因此有理由认为将Tac转换为CsA将有助于PTDM的治疗。动物试验同样证明，服用Tac的大鼠受到抑制的Ins2基因表达和胰岛β细胞增殖，在转换为CsA后得到改善[18]。有研究发现HCV感染的PTDM受者将Tac转换为CsA后，胰岛素敏感性和糖耐量均有显著改善[19]。还有研究发现，PTDM受者将Tac转换为CsA后，空腹血糖和糖化血红蛋白明显下降，甚至部分患者可摆脱降糖药物，达到临床治愈[6,20]。我们之前的研究发现，将Tac转换为CsA后，患者空腹血糖与糖化血红蛋白均有下降，部分患者虽然仍然需要胰岛素治疗，但胰岛素的剂量明显降低[8]。本研究通过长期随访也发现，PTDM患者在将Tac转换为CsA后，血糖的控制率显著高于继续使用Tac者。而且部分患者在转换后可摆脱降糖药物，仅依靠控制饮食和运动疗法满意地控制血糖。而继续使用Tac者，这种情况较少。这说明，对于PTDM患者，将Tac转换为CsA后，能够改善糖代谢状况，使糖尿病更易于控制。

但并非所有研究都有一致的结论。有研究报道，因故将CsA转换为Tac的肾移植受者，其糖尿病和空腹血糖异常的发生率并不高于持续应用CsA者[21]。另一项长期随访的结果也显示，虽然PTDM是影响肾移植受者存活的重要因素，但应用Tac还是CsA并不影响人/肾的存活率[22]。本研究结果显示，虽然在转换后可使血糖更易于控制，但两组死亡、移植肾失功、感染、AR及CVD的发生率并无显著差异，以死亡和移植肾失功作为终点事件的生存分析也显示，两组生存情况并无显著差异。但对两组死亡患者血糖控制情况分析，虽然由于数据量少，血糖控制率的差异无统计学意义，但转换组死亡患者的血糖控制率仍高于Tac组(41.7%vs14.3%)。两组患者死亡原因的分析显示，转换组死亡原因多样，而Tac组死亡患者的原因以CVD为主，可能Tac组患者死亡与血糖控制不佳有关。以上结果说明转换与否并不能改善患者的长期生存，也没有减少CVD的发生。这与之前的研究并不矛盾，虽然转换后的确能改善糖代谢，使血糖更易于控制，但肾移植受者的死亡和失功的危险因素多种多样，除糖尿病外，急慢性排斥反应、免疫抑制剂的肾损伤、免疫抑制剂导致的脂代谢异常、感染、恶性肿瘤等都可能影响肾移植受者的预后，转换免疫抑制剂虽然获得了糖代谢的改善，但CsA的肾脏损害、尿酸代谢紊乱、血脂代谢紊乱依然影响肾移植受者的长期存活。

对于PTDM，预防的意义远大于治疗。而一旦诊断PTDM，应根据患者具体情况决定是否将Tac转换为CsA，对于依从性较好且具有其他影响移植长期存活危险因素者，可考虑继续使用Tac并加强随访及血糖控制，以避免其他免疫抑制剂副作用；而对于依从性较差且其他危险因素较低的患者，应将Tac转换为CsA以降低血糖控制的难度而尽量获得长期存活。

由于肾移植前并不常规进行葡萄糖耐量试验，因此可能有部分糖耐量异常的患者在移植前并未被发现，移植后大剂量糖皮质激素治疗后出现PTDM，这部分患者可能影响了本研究的结果。此外，本研究为回顾性分析，严格设计的随机对照的前瞻性研究可能具有更可靠的结果。

总之，本研究表明，PTDM受者将Tac转换为CsA，可改善糖代谢，使血糖更易于控制，但并不改善人/肾的长期存活。应根据PTDM受者情况进行个体化的免疫抑制治疗。

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Long-termresultsofconversionfromtacrolimustocyclosporineAforpost-transplantdiabetesmellitusafterkidneytransplantation

DUPeng，ZHANGPengjie，DUANBin，CHENRui，DINGTong

KidneyDiseaseandDialysisCenter,ShaanxiProvincialPeople’sHospital.Xi’an710068,China

Objective：To evaluate the long-term outcomes of conversion from tacrolimus (Tac) to cyclosporine A (CsA) in patients developed post-transplant diabetes mellitus (PTDM) after kidney transplantation.MethodologyData of 88 Tac-treated kidney transplantation recipients who developed PTDM were analyzed retrospectively.Tac was continued in 40 patients (Tac group) and was converted to CsA in 48 patients (converting group).The patients were followed-up for median 81 months.Glycemic control state and adverse events were recorded and the survival condition was analyzed by Kaplan-Meier model for death and allograft dysfunction.ResultsThere was no difference in general condition and baseline data between two groups.The glycemic control rates in patients converting to CsA were significantly better than them continuing Tac in 1 year (69.8%vs47.4%,P=0.041),2 years (64.1%vs40.0%,P=0.038) and 3 years (58.8%vs31.2%,P=0.025),but there was no difference in 5 years (51.9%vs30.8%,P=0.119) between two groups.The proportion of patients without hypoglycemic drug in converting group was significantly higher than the Tac group in 1 year,(39.5%vs18.4%,P=0.038),2 years (30.8%vs11.4%,P=0.042),3 years (23.5%vs3.1%,P=0.016) and 5 years (25.9%vs0%,P=0.005).There was no difference in the incidence of death,kidney failure,acute rejection,infection and cardiovascular disease between the two groups.Survival analysis for death and allograft dysfunction showed that there was no significant difference between the two groups.ConclusionConversion from Tac to CsA in kidney transplantation recipients who developed PTDM could improve the glycemic control,but couldn’t improve survival rate of patients or allografts.

kidney transplantation post-transplant diabetes mellitus tacrolimus cyclosporine A

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.06.004

陕西省科技计划项目(2012SF2-12)

陕西省人民医院肾病血液透析中心(西安，710068)

ⓒ 2017年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有

2017-09-23

(本文编辑 律 舟)