利妥昔单抗联合化疗治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效分析

李 姮，熊文婕，刘慧敏，易树华，吕 瑞，王婷玉，于 珍，邱录贵，李增军

中国医学科学院 北京协和医学院 血液学研究所 血液病医院实验血液学国家重点实验室，天津 300020

·论著·

利妥昔单抗联合化疗治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效分析

李 姮，熊文婕，刘慧敏，易树华，吕 瑞，王婷玉，于 珍，邱录贵，李增军

中国医学科学院 北京协和医学院 血液学研究所 血液病医院实验血液学国家重点实验室，天津 300020

目的探讨利妥昔单抗在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中的疗效。方法回顾性分析本院一线应用氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗方案或环磷酰胺+长春新碱+泼尼松±蒽环类药物±利妥昔单抗方案治疗的CLL患者病例资料，比较利妥昔单抗及不同化疗方案的疗效。结果一线采用含利妥昔单抗方案治疗的患者为72例(43.6%)；不含利妥昔单抗方案治疗的患者为93例(56.4%)。利妥昔单抗治疗组完全缓解(CR)率和总体反应率(ORR)均显著高于未应用利妥昔单抗治疗组(38.9% 比21.5%，P=0.015；83.3% 比 60.2%，P=0.001)。利妥昔单抗治疗组中位无进展生存期(PFS)为53.0(27.0～79.0)个月，中位总生存时间(OS)为112.0(81.1～142.9)个月，而未应用利妥昔单抗治疗组中位PFS为28.0(18.3～37.7)个月(P=0.094)，中位OS 为89.0(72.0～106.0)个月(P=0.109)，两组比较差异无统计学意义。按是否伴有高危遗传学因素(伴17p缺失或11q缺失)将患者分成高危组和非高危组，高危组联合利妥昔单抗治疗患者可显著提高ORR(86.4%比53.3%，P=0.012)，但PFS[14.5(7.9～21.1)个月比20.5(10.7～30.3)个月，P=0.699]及OS[96.0(55.3～136.7)个月比74.0(48.0～100.0)个月，P=0.366]无优势；而在非高危组中，应用利妥昔单抗后患者PFS有延长趋势[71.0(55.3～86.7)个月比38.5(17.7～59.3)个月]，但差异无统计学意义(P=0.050)。结论CLL患者应用利妥昔单抗联合化疗可获得更高的CR率、ORR，并对不伴染色体17p缺失或11q缺失患者的PFS有改善趋势。

慢性淋巴细胞白血病；利妥昔单抗；抗肿瘤联合化疗；预后

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是西方人种中发病率最高的一类成人白血病[1]，具有高度异质性。自上世纪90年代，嘌呤类似物联合烷化剂的治疗方案，如氟达拉滨联合环磷酰胺(fludarabine+cyclophosphamide，FC)，被证实可以改善疗效及无进展生存时间(progression-free survival，PFS)[2- 3]。利妥昔单抗(rituximab，R)作为最早的CD20单克隆抗体[4]，已成功应用于多种惰性/侵袭性B细胞淋巴瘤[5- 6]。在年轻、体质好的CLL患者中，FC方案联合利妥昔单抗组成FCR方案被证实能够进一步提高CLL患者的完全缓解(complete response，CR)率和总体反应率(overall response rate，ORR)，改善患者的PFS和总生存时间(overall survival，OS)[7- 8]。因此，FCR方案成为年轻、体质好的CLL患者的一线治疗方案[9]。我国CLL的发病率较低，尚缺乏对利妥昔单抗在CLL治疗中的大系列分析。本研究回顾性分析本院经系统治疗的CLL患者的疗效和生存时间，并分析利妥昔单抗对疗效的影响。

资料和方法

临床病例2000年3月至2015年2月中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心一线接受FC±R或环磷酰胺+长春新碱+泼尼松±蒽环类药物(cyclophosphamide，vincristine，and prednisone±doxorubicin，CHOP/CVP)±R方案治疗并有完整随访资料的CLL患者共165例。其中FC组患者56例，FCR组患者37例，CHOP/CVP组患者37例，RCHOP/RCVP组患者35例。诊断和疗效评价标准参照国际CLL工作组2008年更新美国国立癌症研究所CLL工作组1996指南[10]。所有患者均具有至少1项治疗指征[11]。

治疗方案全部患者均签署治疗知情同意书。FC方案的剂量为：氟达拉滨25 mg/m2，环磷酰胺250 mg/m2，静脉滴注，第1～3天；28 d为1个周期。FCR方案的剂量为：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注；氟达拉滨和环磷酰胺剂量用法同FC。CHOP方案采用标准剂量(环磷酰胺750 mg/m2，静脉滴注，第1天；多柔比星50 mg/m2，或吡柔比星/表柔比星70 mg/m2，静脉滴注，第1天；长春新碱1.4 mg/m2，静脉注射，第1天；泼尼松100 mg/d，口服，第1～5天)，21 d为1个周期，而CVP方案即没有应用蒽环类药物。RCHOP/RCVP方案即在CHOP/CVP方案基础上，加用利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，第1天。

流式细胞术检测检测CD5、CD23、sIg(κ和λ)、FMC7、CD22、CD25、CD19、CD20、CD10、CD11c、CD38等指标。单抗均为美国BD公司产品。采用美国BD公司的FACS Canto Ⅱ流式细胞仪和Diva分析软件进行分析。

免疫球蛋白重链可变区突变状态检测应用多重PCR法检测CLL患者表达型免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV)片段使用情况及突变状态，将免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain，IgH)序列同源性<98%定义为体细胞突变，而IgH序列同源性≥98%定义为未发生体细胞突变。

染色体荧光原位杂交检测应用CEP12、11q22(ATM)、13q14(RB1)、17p13(TP53)及IGHV/IGHC探针(Vysis公司产品)检测12号染色体三体(+12)、11q缺失(11q-)、13q缺失(13q-)、17p缺失(17p-)及IgH易位等指标，具体步骤参照文献[12]。10例具有正常核型和非血液系统恶性疾病的患者作为正常对照，以异常细胞百分比大于正常对照平均值+3SD作为阳性标准。+12、11q-、13q-、17p-及IgH易位的阳性标准分别被确定为7.5%、6.5%、6.5%、6.8%及4.5%。

随访所有病例均随访至2015年2月。PFS定义为开始治疗至疾病发生进展或死亡的时间；OS定义为诊断为CLL至随访终点或任何原因死亡的时间。ORR指经过治疗后达到CR以及部分缓解的患者总数占可评价病例数的比例。

统计学处理采用SPSS 19.0软件包进行统计学分析。应用χ2检验和非参数检验进行差异性检验。Kaplan-Meier法计算预期PFS率和OS率，并绘制生存曲线。Log-rank法检验各组患者生存率的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床特征按照是否应用利妥昔单抗分为两组，两组患者临床特征差异均无统计学意义(P均>0.05)，另外FC亚组和FCR亚组、CHOP/CVP亚组和RCHOP/RCVP亚组比较，患者的临床特征差异均无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

表 1 165例 CLL患者基线临床特征Table 1 The characteristics of 165 patients with CLL

CLL：慢性淋巴细胞白血病；R：利妥昔单抗；FC：氟达拉滨+环磷酰胺；CHOP：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；CVP：环磷酰胺+长春新碱+泼尼松；IGHV：免疫球蛋白重链可变区；FISH：荧光原位杂交

CLL：chronic lymphocytic leukemia;R：rituximab；FC：fludarabine+cyclophosphamide；CHOP：cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+prednisone；CVP：cyclophosphamide+vincristine+prednisone；IGHV：immunoglobulin heavy chain variable region；FISH：fluorescence in situ hybridization

临床疗效

应用利妥昔单抗组比未应用利妥昔单抗组：患者联合化疗的中位疗程数为4次(2～8次)。利妥昔单抗治疗组CR率(38.9% 比 21.5%，P=0.015)和ORR(83.3%比 60.2%，P=0.001)均显著高于未应用利妥昔单抗治疗组。将FCR和FC组患者进行比较，FCR组CR率(45.9% 比 26.8%，P=0.057)和ORR(83.8% 比 67.9%，P=0.086)均有高于FC组的趋势，但差异无统计学意义。将RCHOP/CVP和CHOP/CVP组患者进行比较，RCHOP/CVP组ORR(82.9%)显著高于CHOP/CVP组(48.6%)(P=0.002)，CR率有高于CHOP/CVP组的趋势，但差异无统计学意义(31.4% 比 13.5%，P=0.068)。

遗传学高危因素的影响：将患者按照是否伴有高危遗传学因素(染色体17p缺失或11q缺失)分为非高危组和高危组。高危组患者CR率(23.1%比36.5%，χ2=2.69，P=0.101)和ORR(67.3%比77.6%，χ2=1.78，P=0.182)均有低于非高危组的趋势，但差异无统计学意义。非高危组联合利妥昔单抗治疗的患者CR率(45.0% 比28.9%，P=0.123)、ORR(85.0% 比71.1%，χ2=2.35，P=0.125)均较未应用利妥昔单抗治疗的患者有提高的趋势，但差异无统计学意义。而高危组联合利妥昔单抗治疗患者可显著提高ORR(86.4% 比53.3%，χ2=6.30，P=0.012)，但CR率差异无统计学意义(31.8%比 16.7%，χ2=1.64，P=0.200)。

不同治疗亚组间的比较：在未联合利妥昔单抗治疗的两个亚组中，FC组ORR显著高于CHOP/CVP组(67.9% 比 48.6%，χ2=8.98，P=0.030)，但CR率两组比较差异无统计学意义。在联合应用利妥昔单抗治疗的FCR亚组及RCHOP/CVP亚组中，无论ORR还是CR率两组差异均无统计学意义。

长期疗效随访至2015年2月，中位随访时间51(4～259)个月，3例患者(1.8%)失访，均为一线治疗未使用利妥昔单抗的患者。

应用利妥昔单抗组比未应用利妥昔单抗组：一线应用利妥昔单抗治疗组，中位PFS为53.0个月，中位OS为112.0个月，均较未应用利妥昔单抗组(PFS：28.0个月和OS：89.0个月)有延长趋势，但两组比较差异无统计学意义。一线未应用利妥昔单抗治疗的患者中24例在复发进展后使用利妥昔单抗，如将其与一线使用利妥昔单抗的患者合并为一组，与从未应用过利妥昔单抗的患者相比，其中位OS显著延长(112.0个月比78.0个月，P=0.018)。

治疗反应的影响：应用利妥昔单抗组治疗达到CR者28例，中位PFS(65.0 比17.0个月，P=0.002)和OS(131.0 比75.0个月，P=0.003)明显优于未获得CR者；未使用利妥昔单抗组达到CR者20例，失访1例，CR患者中位PFS(57.0 比 24.0个月，P=0.011)和OS(尚未达到 比72.0个月，P=0.002)均优于未获得CR者。

遗传学高危因素的影响：高危组患者中位PFS仅为17.0(95%CI=9.2～24.8)个月，中位OS为78.0(95%CI=60.7～ 95.3)个月，均显著低于非高危组[中位PFS 51.0(95%CI=33.9～ 68.1)个月，P=0.001；中位OS 118.5(95%CI=87.3～ 149.7)个月，P=0.021]。在非高危组中，应用利妥昔单抗治疗患者PFS有延长趋势但差异无统计学意义(P>0.05)(表2)；在高危组中，是否应用利妥昔单抗治疗对PFS和OS均无影响(表3)。

不同治疗亚组间的比较：FCR方案治疗组中位PFS为44.0个月(95%CI=0.0～ 116.8)，中位OS为141.0个月(95%CI=75.9～ 206.1)，较FC组(PFS：25.0个月，95%CI=16.7～ 33.3；OS：78.0个月，95%CI=57.8～ 98.2)均有延长趋势，但差异无统计学意义(P=0.097，P=0.121)。RCHOP/CVP治疗组中位PFS为53.0个月(95%CI=15.3～ 90.7)，中位OS为100.0个月(95%CI=79.0～ 121.0)，较CHOP/CVP组(PFS：36.0个月，95%CI=19.4～ 52.6；OS：89.0个月，95%CI=62.5～ 115.5)均有延长趋势，但两组差异均无统计学意义(P=0.719，P=0.348)。FCR组患者与RCHOP/CVP组患者相比，或FC组患者与CHOP/CVP组患者相比，中位PFS及中位OS差异均无统计学意义。

表 2 联合/未联合利妥昔单抗方案生存时间比较[月(95% CI)]Table 2 Comparison of survival of patients using regimens with/without rituximab [months (95% CI)]

表 3 细胞遗传学亚组联合/未联合利妥昔单抗方案生存时间比较[月(95% CI)]Table 3 Comparison of survival of patients using regimens with/without rituximab stratified by high-risk cytogenetical abnormalities [months (95% CI)]

讨 论

CLL是西方最常见的成人白血病，实质上也是一种特殊的B细胞淋巴瘤。但由于其表面CD20抗原表达水平较低，单独应用利妥昔单抗治疗效果并不理想，因此利妥昔单抗在CLL联合化疗治疗中的地位似乎也不如在滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤中的应用地位，以至于目前CLL尚不是利妥昔单抗的适应证。但德国CLL8临床试验证实，在FC基础上加用利妥昔单抗，不但可显著提高CR率，还可延长PFS甚至OS[7]。中国CLL的发病率较低，其生物学特点也与西方国家有所不同，其利妥昔单抗联合化疗的疗效尚缺乏前瞻性研究，也没有大系列回顾性研究结果。

本研究回顾性分析利妥昔单抗联合不同化疗方案治疗CLL的近期及远期疗效。发现化疗联合利妥昔单抗治疗CR率、OR率均较单纯化疗组显著提高，这与国外报道一致，体现了联合利妥昔单抗显著的短期疗效。长期生存方面，应用利妥昔单抗治疗对中位PFS和OS无改善，这与CLL8临床试验报道[7]不符。究其原因，可能是由于：(1)本研究应用的利妥昔单抗是标准剂量，而不是国外常推荐的500 mg/m2；(2)部分一线没有应用利妥昔单抗的患者，二线治疗采用利妥昔单抗，消除了对OS的影响；(3)病例数较少，随访时间较短；(4)化疗方案不统一，患者的基准情况虽然没有差异，但也有部分影响。另外，本研究患者应用利妥昔单抗的剂量与国外报道[7]不同具有以下实际意义：(1)对患者而言更经济；(2)375 mg/m2的标准剂量用法与其他B细胞非霍奇金淋巴瘤一致，更容易在国内临床接受和推广；不足之处是有可能影响疗效。

治疗后缓解深度是预测疾病进展和生存期的重要指标。在德国慢性淋巴细胞白血病工作组的CLL8临床试验中，应用FCR和FC方案治疗且达到微小残留病阴性的患者其PFS相近[7]。有报道应用含利妥昔单抗方案治疗44例CLL患者，证实疗效达CR或PR的患者OS显著延长[13]。本研究显示，无论是否联合应用利妥昔单抗，一线治疗获得CR的患者其PFS及OS较未获CR患者显著延长，与国内外研究结果一致。

由于CLL细胞增殖缓慢，传统细胞遗传学检测检出率不高，而染色体荧光原位杂交检测提示超过80%的CLL病例合并13q-、11q-、17p-、+12等多种细胞遗传学异常，是预测CLL疾病预后的重要手段[14]。其中，伴有11q-或17p-者预后更差、疾病侵袭程度更高。本研究纳入的伴高危遗传学CLL患者中，应用利妥昔单抗可以显著提高患者ORR，表明高危患者应用利妥昔单抗可获益，但尚不能显著改善PFS及OS。针对高危组患者，依鲁替尼单药治疗可显著提高ORR、PFS及OS[15]，已被美国食品药品监督局批准用于一线治疗伴17p-的CLL患者。另外，艾代拉里斯片(Idelalisib)及bcl- 2抑制剂对于高危及复发难治性CLL患者也获得了较好疗效[16- 17]。因此伴有高危遗传学异常的CLL患者应首选这些新药治疗，或同时联合利妥昔单抗治疗。

利妥昔单抗与哪种药物联合效果更佳，国内外尚缺乏高质量研究。在CLL治疗中，由于发现CHOP样方案与瘤可宁相比并无优势，因此很少将CHOP作为一线治疗，RCHOP/CVP方案在国外应用也较少。而以氟达拉滨为代表的嘌呤核苷类似物研究较多，一项大样本回顾性分析提示R联合CHOP样方案治疗合并基础疾病的老年CLL患者，较单用CHOP样方案可以显著提高生存率[18]。但RCHOP与RFC方案没有随机对照的比较。本研究显示，虽然FC较CHOP方案有更高的ORR，但RFC与RCHOP样方案相比，无论患者ORR、CR率，还是中位PFS和OS，差异均无统计学意义，提示RCHOP方案也可以作为部分患者的一线替代治疗方案，但需要进一步证实。在苯达莫司汀应用临床后，其地位也需要进一步探讨。

综上，利妥昔单抗联合化疗可显著提高初治CLL患者的反应率，是CLL一线治疗的优先选择，尤其对于遗传学非高危组患者，还可提高PFS和OS。而对于伴高危遗传学因素的患者，更应寄希望于新药治疗。

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EfficacyofRituximabforPatientswithChronicLymphocyticLeukemia

LI Heng，XIONG Wenjie，LIU Huimin，YI Shuhua，LÜ Rui，WANG Tingyu，YU Zhen，QIU Lugui，LI Zengjun

State Key Laboratory of Experimental Hematology，Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，CAMS and PUMC，Tianjin 300020，China

LI Zengjun Tel：022- 23909171，E-mail：zengjunli@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of rituximab in treating chronic lymphocytic leukemia (CLL).MethodsThe clinical data of CLL patients receiving fludarabine，cyclophosphamide±rituximab (with or without rituximab) regimen or cyclophosphamide，vincristine，and prednisone±doxorubicin±rituximab regimen in our hospital from March 2000 to February 2015 were analyzed retrospectively. Therapeutic efficacies and survivals of patients treated with different regimens were evaluated and compared.ResultsThe complete response (CR) rate and the overall response rate (ORR) in 72 patients (43.6%) treated with rituximab were significantly higher than those treated without rituximab (38.9%vs. 21.5%，P=0.015；83.3%vs. 60.2%，P=0.001). The median PFS and OS for patients treated with rituximab were 53.0 (27.0- 79.0) months and 112.0 (81.1- 142.9) months，and the median PFS and OS for patients treated without rituximab were 28.0 (18.3- 37.7) months and 89.0(72.0- 106.0)，but the results were not statistically significant (P=0.094，P=0.109). According to the cytogenetic features，patients were further divided into high-risk subgroup (with chromosome 17p deletion or 11q deletion) and non-high-risk subgroup. And in the high-risk subgroup，the ORR of patients treated with rituximab was 86.4%，which was significantly higher than that in patients treated without rituximab (53.3%)(P=0.012)；in the non-high-risk subgroup，the PFS was marginally prolonged in patients treated with rituximab，but the difference was not statistically significant(P=0.050).ConclusionsCompared with traditional chemotherapy，the chemoimmunotherapies with rituximab result in higher CR rate and ORR in CLL patients. In patients without 17p deletion or 11q deletion，the use of rituximab can marginally prolong PFS.

chronic lymphocytic leukemia；rituximab；antineoplastic combined chemotherapy；prognosis

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：800-805

天津市应用基础与前沿技术研究计划(15JCYBJC27900) Supported by the Fundamental Application and Advanced Technology Research Program of Tianjin(15JCYBJC27900)

李增军 电话：022- 23909171，电子邮件：zengjunli@163.com

R733.72；R557+.4；R453

A

1000- 503X(2017)06- 0800- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.011

2017- 03- 30)