儿童及青少年垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的临床特点及手术治疗效果

王静楠 王立翔 连伟 幸兵 姚勇 冯铭 王任直

(1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科; 2中国医学科学院北京协和医学院临床学院，北京 100730)

儿童及青少年垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的临床特点及手术治疗效果

王静楠1王立翔2连伟1*幸兵1姚勇1冯铭1王任直1

(1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科;2中国医学科学院北京协和医学院临床学院，北京 100730)

目的探讨儿童及青少年垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的临床特点及手术治疗效果。方法回顾性分析1987年12月至2014年12月北京协和医院收治的50例儿童和青少年垂体ACTH腺瘤患者的临床特点、内分泌学检查、影像学检查、肿瘤分型、手术入路、术后并发症及随访结果。结果50例中男21例(42.0%)，女29例(58.0%)，年龄10～18岁，平均发病年龄15.5岁，平均病程45.5个月。术前影像学检查显示：微腺瘤40例(80.0%)，大腺瘤10例(20.0%)；侵袭性腺瘤4例(8.0%)；均行经鼻蝶窦入路手术。肿瘤全切除48例(96.0%)，次全切除2例(4.0%)；随访时间1年，其中44例(88.0%)获得完整随访，7例(15.9%)在术后1年内复发或未缓解再次接受手术治疗。结论经鼻蝶入路手术是儿童及青少年垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的首选和有效治疗方法，治疗效果良好。该病具有复发倾向，需要定期复查垂体MRI及垂体内分泌激素，复发者可行再次手术或放射治疗。

垂体促肾上腺皮质激素腺瘤; 儿童; 青少年; 促肾上腺皮质激素; 手术治疗

垂体促肾上腺皮质激素腺瘤是由于垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)腺瘤所导致的血清皮质醇水平增高的一类疾病。垂体ACTH腺瘤是内源性库欣综合征(Cushing's Disease)最常见的原因，占70%～80%[1]。儿童及青少年垂体腺瘤仅占全部垂体腺瘤患者的2%～6%，因此虽然垂体ACTH腺瘤是儿童及青少年垂体腺瘤中最常见的病理类型[2]，但该病仍然十分罕见[3]。由于儿童及青少年正处于生长发育的关键时期，该病造成的高皮质醇血症对患者的远期生活质量有着极大影响，故早期诊断和及时治疗尤为重要。本文对1987年12月至2014年12月北京协和医院神经外科手术治疗的50例18岁及以下的儿童及青少年垂体ACTH腺瘤患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

对象与方法

一、对象

18岁及以下儿童及青少年垂体ACTH腺瘤患者50例，年龄10～18岁，平均发病年龄15.5岁；其中男21例(42.0%)，女29例(58.0%)，平均病程45.5个月；术前放疗患者4例(8.0%)；外院术后复发收入北京协和医院手术患者3例(6.0%)。

二、临床表现

50例患者均有典型的垂体ACTH腺瘤相关临床表现，如向心性肥胖、满月脸、水牛背等；其次依次为高血压、生长发育迟缓、月经不规律和(或)闭经、乏力、头痛和(或)头晕等。具体见表1。

表1 50例儿童及青少年垂体ACTH腺瘤患者临床表现(n, %)

Tab 1 The clinical manifestation of 50 patients with pituitany ACTH adenoma (n, %)

Clinicalmanifestationn(%) TypicalclinicalfeaturesofCushing'sdisease50100.0 Hypertension2142.0 Growthretardation2040.0 Amenorrhea1836.0 Fragile1530.0 Headacheand/ordizzy1326.0 Impairedvision510.0 Polyphagia36.0 Visualfielddefects24.0 Lactation12.0 Polydipsia12.0

三、术前影像学检查

早期的4例患者术前仅行头颅CT检查，示蝶鞍增大，蝶鞍内软组织影；后期46例患者均行鞍区MRI检查。两项检查均描述了肿瘤的大小及侵袭性，肿瘤可分为微腺瘤(直径≤10 mm)，大腺瘤(10 mm<直径≤30 mm)，巨大腺瘤(直径>30 mm)，凡肿瘤侵犯海绵窦(Knosp分级≥3级)则为侵袭性垂体腺瘤[4]。经统计，微腺瘤40例(80.0%)，大腺瘤10例(20.0%)；侵袭性腺瘤4例(8.0%)；非侵袭性腺瘤46例(92.0%)。

四、内分泌学检查

所有患者术前及术后均行ACTH、皮质醇(cortisol, compound F)、24 h尿游离皮质醇(urinary-free cortisol, UFC)、小剂量地塞米松抑制试验(low-dose dexamethasone suppression test, LDDST)、大剂量地塞米松抑制试验(high-dose dexamethasone suppression test, HDDST)；6例患者行岩下窦静脉取血，结果均符合垂体ACTH腺瘤(表2)。

表2 儿童及青少年垂体ACTH腺瘤患者生长激素轴及肾上腺皮质轴检查结果(n, %)

Tab 2 The endocrinal hormones of 50 patients with pituitany ACTH adenoma (n, %)

Theaxisofadrenocorticalhormonen(%) CompoundF High3876.0 Low00.0 Normal1224.0 UFC/24h High4896.0 Low00.0 Normal24.0 ACTH High3472.0 Low00.0 Normal1428.0 LDDST Notsuppressed50100.0 Suppressed00.0 HDDST Notsuppressed510.0 Suppressed4590.0

五、手术治疗

本组50例均入院接受了手术治疗，并根据肿瘤生长方向、大小、有无侵袭性及蝶窦的发育情况决定手术方式。经评估后患者均行经鼻蝶窦入路手术，其中2例使用了术中导航。手术切除肿瘤标本均送病理检查。术中实现垂体腺瘤全切48例(96.0%)，余2例(占4.0%)为次全切。术后50例中34例(68.0%)无术后并发症，16例(32.0%)有术后并发症。在术后并发症中，最常见为暂时性尿崩症状，9例(18.0%)，其次依次为头晕和(或)头痛7例(14.0%)，发热5例(10.0%)，电解质紊乱2例(4.0%)，脑脊液鼻漏1例(2.0%)，全垂体功能低下1例(2.0%)，心悸1例(2.0%)，呕吐1例(2.0%)。无围手术期死亡。术后病理学诊断：早期的11例患者的病理学检查未行免疫组化染色，有39例(78.0%)进行了免疫组化染色；17例(34.0%)进行了p53染色，15例(30.0%)获取了Ki-67 index。典型病理学图片见图1、2；统计结果见表3。其中，早期11例患者中10例证实为垂体腺瘤，1例未见肿瘤；39例进行免疫组化染色患者中34例证实为垂体ACTH腺瘤，2例为垂体ACTH细胞增生，3例未见肿瘤。

图1 垂体ACTH腺瘤患者垂体组织病理学观察(HE, ×100)

Fig 1 The pathological results of the patients with pituitany ACTH adenoma (HE, ×100)

A: Immunohistochemistry: ACTH(+), PRL(-),GH(-), FSH(-), TSH(-), LH(-), Ki-67 index 2%; B: Immunohistochemistry: ACTH(+), PRL(-), GH(-), FSH(-), TSH(-), LH(-), p53(-), Ki-67 index<1%.

表3 39例患者病理免疫组化结果 [n(%)]

Tab 3 The pathology and immunohistochemistry results of the 39 patients [n(%)]

ImmunohistochemistryPRLGHFSHLHTSHACTHp53Ki-67indexa Positive15(38.5)18(46.2)7(17.9)11(28.2)5(12.8)36(92.3)3(17.6)3(20.0) Negative24(61.5)21(53.8)32(82.1)28(71.8)34(87.2)3(7.7)14(82.4)12(80.0)

a: Ki-67 index positive: Ki-67 index≥3%; Ki-67 index negative: Ki-67 index <3%.

表4 垂体ACTH腺瘤患者随访结果 (n, %)

Tab 4 The follow-up results of the patients with pituitany ACTH adenoma (n, %)

3～10d3months6months12months Cure36/50(72.0)33/50(66.0)29/48(60.4)27/44(61.4) Remission10/50(20.0)9/50(18.0)6/48(12.5)4/44(9.1) Ineffectiveness4/50(8.0)8/50(16.0)13/48(27.1)13/44(29.5)

结 果

一、评估标准

①治愈：临床症状和体征完全缓解，血F及UFC/24 h正常或低于正常水平，LDDST能抑制；②缓解：临床症状和体征部分改善，血F及UFC/24 h下降>50%，但未达到正常水平；③无效：症状和体征无改善，血F及UFC无下降。

二、术后复查及随访

①以鞍膈下降至正常位置及术后3 d垂体核磁复查为标准判定手术切除程度；②术后3～10 d检查血F、ACTH、UFC/24 h；③术后3个月、6个月、12个月复查垂体MRI(平扫+增强)及血F、ACTH、UFC/24 h。

三、术后随访情况

50例中44例(88.0%)获得了完整的术后随访结果(指术后3～10 d、术后3个月、6个月及12个月各随访1次)。患者每次术后随访均检查垂体内分泌激素水平并复查垂体MRI(平扫+增强)，具体见表4。其中，因垂体腺瘤术后复发或未缓解再次接受手术治疗7例；术后接受放疗患者10例；症状进行性加重但无法再进行垂体手术而接受肾上腺切除患者12例。另外，有30例患者早期术后血F<50 nmol/L(1.8 μg/dL)，这其中的27例(90.0%)在12个月的完整随访过程中肿瘤未复发。50例患者中有19例患者随访时间12～120个月，平均26.2个月，复发6例(31.6%)，平均复发时间41.5个月。肾上腺切除患者中，肾上腺腺瘤2例，原发性色素结节性肾上腺病2例，3例患者在双侧肾上腺切除后出现Nelson综合征。

讨 论

儿童及青少年垂体腺瘤非常罕见，仅占颅内肿瘤的3%～5%，垂体ACTH腺瘤在0～11岁及12～17岁的儿童及青少年患者中分别占54.8%及29.4%[5]。本组患者占我科同期儿童及青少年垂体腺瘤患者的35.7%。尽管发病率低，但该病对患者的远期生活质量造成极大影响，我们应重视该病的诊疗。在成人中，该病发病率女性是男性的3～8倍，与成人垂体ACTH腺瘤不同，儿童及青少年垂体ACTH腺瘤的发病无性别差异，本组资料男 ∶女为42% ∶58%，无明显差别，与文献报道一致[6]。

临床表现方面，儿童及青少年患者最主要的表现为肥胖、满月脸、生长发育迟缓，与成人不同的是，糖尿病并不常见[7]。成人垂体ACTH腺瘤的精神障碍可表现为抑郁、狂躁或自杀倾向，而儿童可能出现认知功能的变化。因此，在治疗垂体ACTH腺瘤的同时也应多关注患者的心理健康[8]。由于起病隐匿，家长未能及时发现患者体重增加及容貌为病理性变化，造成延误诊治，本组个别患者经确诊时病史已长达10年。

垂体ACTH腺瘤的诊断依靠内分泌及影像学检查。首先需明确是否为库欣综合征，定性诊断标准为①UFC/24 h升高；②血F升高，节律消失；③LDDST不能抑制。其次可明确是否为垂体ACTH腺瘤，定位诊断标准为①ACTH升高；②HDDST能被抑制；③鞍区MRI检查；④必要时行岩下窦静脉取血[9]。联合上述多项检查，垂体ACTH腺瘤诊断的阳性率可大幅提高，有经验的临床医师可以确诊该病。综合本组患者的内分泌学检查、影像学检查以及岩下窦静脉取血结果，均可诊断为垂体ACTH腺瘤。

经蝶窦手术由于创伤小，术后并发症少，并且能最大程度保留剩余垂体的功能，已经成为垂体ACTH腺瘤的首选治疗手段[10]。本组患者均行经鼻蝶窦入路手术，其中2例患者由于蝶窦气化不良运用神经导航定位肿瘤。实现肿瘤全切除48例(96.0%)，余2例(占4.0%)为次全切除。6例(32.0%)患者有术后并发症，其中最常见的为暂时性尿崩症(18.0%)，与文献报道相符[11〗，其余术后有并发症患者经对症治疗后好转，无围手术期死亡病例，手术方式安全有效。

由于各研究中心所采用的术后缓解标准有所不同，文献统计术后缓解率在65%～90%之间[12]。在一项近期的报道中[13]，以经蝶窦手术后3～5 d的血清皮质醇水平<50 nmol/L为初始治愈标准，该研究中心的术后初始治愈率达到了95%。有研究表明，经过长期随访，这些术后3～5 d血清皮质醇水平<50 nmol/L的患者有最高的长期缓解率，可达到85%～100%[14-15]。本组患者中，有30例早期术后血F<50 nmol/L(1.8 μg/dL)，这其中的27例(90.0%)在12个月完整的随访过程中肿瘤未见复发，与国际水平相符。另有文献报道，即使是肿瘤在术中全部切除且术后血清皮质醇长期处于正常水平，在长达十几年的随访中，复发率仍可达到20%～30%[16]。因此，儿童及青少年垂体ACTH腺瘤手术后的随访是至关重要的。

另外，我们还应重视儿童及青少年垂体ACTH腺瘤患者术后的生长发育情况。不论是高皮质醇血症的长期作用还是经蝶窦手术、垂体放射治疗的影响，患者体内缺乏生长激素，成年后身高普遍低于正常水平[17]。及早干预非常重要，临床上可应用生长激素，或加用促性腺激素释放激素类似物等药物。青春期患者也可选择生长激素并加用芳香化酶抑制剂联合治疗[18]。随访过程中，大部分治愈的患者仍然肥胖，体脂率及内脏脂肪含量显著高于正常成人，这与成人代谢综合征的关系将有待进一步研究[19]。

综上所述，儿童及青少年垂体ACTH腺瘤是一种较为罕见的颅内肿瘤，其临床特点与成人有所不同。诊断需结合患者的高皮质醇血症的临床表现、内分泌激素水平及影像学判定。经蝶手术治疗为一线治疗手段，长期对患者的随访观察十分重要。

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Surgicaltreatmentofpituitaryadrenocorticotropin-secretingadenomainchildhoodandadolescence

WANGJingnan1,WANGLixiang2,LIANWei1,XINGBing1,YAOYong1,FENGMing1,WANGRenzhi1

1DepartmentofNeurosurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences;2SchoolofClinicalMedicine,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730, China

ObjectiveThe study aims to investigate the clinical characteristics and treatment of Cushing's disease of childhood and adolescence.MethodsIn the study the data of 50 cases of pituitary adrenocorticotropin-secreting adenomas of childhood and adolescence, admitted to Peking Union Medical College Hospital from December 1987 to December 2014, were analyzed retrospectively, including the clinical manifestations, hormone secretions, images, pathological types, surgical complications and follow-up results.ResultsA total of 21 (42.0%) males and 29 females (58.0%) were included, whose mean age was 15.5 years old (ranged from 10 to 18). Microadenoma accounted for 80.0% of the total patients, while macroadenoma accounted for 20.0%. A total of 8.0% of adenomas in our study was invasive. Transsphenoidal approach surgery was commonly used for all the cases in our study, 2 of which used intra-operative navigation assistance. Total resection was achieved in 96.0% of patients, and the rest achieved the subtotal resection. Forty-four (80.0%) patients got full-term follow-up until 1 year after surgery.ConclusionTranssphenoidal approach surgery is the most commonly used and first line surgical therapy. The recurrence rate is about 15.0%, and the patients need regular examination for pituitary hormones and imaging examination study to confirm the recurrence.

Pituitary adrenocorticotropin-secreting adenoma; Child; Adolescence; Adrenocorticotropic hormone; Transsphenoidal surgery

1671-2897(2017)16-234-05

王静楠，博士研究生，E-mail: jingnanwang1991@163.com

*通讯作者： 连伟，副主任医师，E-mail: lwpumch@hotmail.com

R 739

A

2016-08-21；

2016-11-02)