经蝶骨内镜显微手术治疗垂体腺瘤对术后激素的影响

徐文中 郭志波 李建军 丁健

(河南科技大学第二附属医院神经外科, 河南 洛阳 471000)

经蝶骨内镜显微手术治疗垂体腺瘤对术后激素的影响

徐文中*郭志波 李建军 丁健

(河南科技大学第二附属医院神经外科, 河南 洛阳 471000)

目的探索经蝶骨内镜辅助切除垂体腺瘤对患者生长激素(GH)、催乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)的影响。方法网页检索PubMed、Web of Science和Embase数据库，获取有关内镜切除垂体腺瘤的文献，根据文献纳入与排除标准进行筛选，经两位工作人员分别提取文献内资料，用Stata14.0软件进行数据分析。结果经文献筛选后，最终纳入7篇符合要求的文献，包括1080个患者。Meta分析结果：GH [危险度差值(RD)=0.18; 95%可信区间(CI): 0.06～0.27]；PRL (RD=0.20; 95% CI: 0.14～0.27); ACTH (RD=0.02; 95% CI: 0.14～0.17)。小腺瘤和大腺瘤两组间，GH和PRL的术后恢复率对比差异有统计学意义(P<0.01)。结论内镜治疗垂体腺瘤术后，ACTH恢复率在小腺瘤和大腺瘤间没有明显统计学差异，GH和PRL的恢复率在小腺瘤要高于大腺瘤。

垂体腺瘤; 生长激素; 催乳素; 促肾上腺皮质激素; 荟萃分析

垂体腺瘤是一种逐渐生长的大多呈良性的肿瘤，大约占据10%的颅内肿瘤，早期发现主要原因是腺瘤对视神经的压迫损伤导致视力下降，和明显的体内激素的过量分泌引起全身代谢性紊乱，常见的激素类型有生长激素(growth hormone, GH)，催乳素(prolactin, PRL)，促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)，促甲状腺激素刺激激素(thyrotropic-stimulating hormone, TSH)等[1]。根据肿瘤的大小可分为微小腺瘤(<10 mm)、大腺瘤(>10 mm)和巨大腺瘤(>40 mm)，或者根据有无内分泌功能分为功能性和非功能性腺瘤，功能性腺瘤临床分类依据常见激素类型可分为生长激素腺瘤、催乳素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促甲状腺激素瘤、促卵泡激素瘤和混合激素型的垂体腺瘤。

经蝶骨手术治疗肿瘤的方法最早是由威尼斯大学Giordano 提出的，由于它具有传统的经颅骨手术所不具备的诸多优点，内镜辅助的经蝶骨治疗已经成为切除垂体腺瘤的标准手术方法，例如创伤小、对腺瘤视野清晰、能够减少对腺瘤周围组织的损伤，并且可以更高效的切除鞍上或鞍旁部分的肿瘤。在过去的几十年里，经内镜辅助治疗垂体腺瘤已经得到神经外科医师广泛应用[2]。

功能性垂体腺瘤在垂体腺瘤中对患者身体的影响最大，易引起全身代谢性紊乱，如GH异常导致的肢端肥大症、PRL异常导致的高催乳素血症、ACTH异常引起库欣病等，甚至有腺瘤恶化的可能。本研究旨在探索经内镜手术切除不同激素类型的垂体腺瘤在不同大小腺瘤患者中的恢复率的情况，方便为术后辅助治疗制定可靠的预后方案。

材料与方法

一、文献纳入与排除

图1 文献纳入与排除流程

Fig 1 Literature inclusion and exclusion process

通过计算机检索关键词：endoscopic、transsphenoidal、hormone、pituitary adenomas。主要检索数据库有PubMed、Web of Science和Embase。由两位工作人员进行文献的筛选，纳入条件：①患者经临床诊断确诊为垂体腺瘤(包括小腺瘤和大腺瘤)；②患者均有GH/PRL/ACTH激素异常分泌；③患者均经蝶骨行内镜切除腺瘤手术；④纳入语言以英文为主。排除条件：①非内镜治疗的垂体腺瘤病例；②文献不包含术后激素水平恢复的病例数或者恢复率；③术前患有严重的全身性疾病；④术后失访的病例；⑤患者为复发病例。

二、数据获取

对纳入文献进行数据提取，主要包括文献的第一作者、发表年份、总病例数(分为大腺瘤和小腺瘤数及不同激素类型腺瘤的数量)，以及各种激素类型的术后治疗恢复率。

三、统计学分析

使用Stata 14.0软件对提取的病例数据进行分析，检验纳入文献的偏倚性，各研究间的异质性探索采用卡方检验和Ⅰ2统计量法，异质性较高(Ⅰ2>50%)则对纳入文献采用随机效应模型合并效应量，否则采用固定效应模型，不一致性检测采用Ⅰ2值的结果：Ⅰ2值为25%～50%表示低度异质性，50%～75%表示中度异质性，大于75%表示高度异质性。合并分析不同大小腺瘤中各种激素类型恢复的差值比(risk differences, RD)，结果以95%置信区间(confidence interval, CI)表示，最后应用Student'sttest进行有效恢复率的统计学显著性检验。

结 果

一、文献检索结果

如图1中所示，文献检索结果获得总文献数169篇，排除重复文献40篇，经简要阅读文献标题和摘要，去除发表的综述、会议和信件的文献72篇，需要阅读全文的文献共57篇。经过工作人员的全文阅读，再次去除掉非内镜治疗的文献28篇，数据提供的不全或者数据呈现形式不符合纳入标准的文献22篇。经过工作人员严格的筛选，本研究最终纳入英文文献7篇[3-9]。

图2 纳入对象异质性检验及发表偏倚

Fig 2 Heterogeneity test and publication bias of included studies

A: Heterogeneity test of included studies; B: Publication bias of included studies.

图3 经蝶骨内镜手术治疗后GH/PRL/ACTH合并差值比的森林图

Fig 3 Pooled RD of the GH/PRL/ACTH levels after endoscopic surgery

A: Pooled RD of the GH levels after endoscopic surgery; B: Pooled RD of the PRL levels after endoscopic surgery; C: Pooled RD of the ACTH levels after endoscopic surgery.

表1 纳入文献数据的基本信息

Tab 1 Information of included literatures

AuthorYearTypeTotalCasesRatio(%)MicroadenomasCasesn1Ratio(%)MacroadenomasCasesn2Ratio(%) Wang[3]2015GH18065.56435578.1875125 60.00 2015ACTH6869.1261060.004158 70.69 2015PRL30883.4410811494.74149194 76.80 Gondim[5]2010GH5870.6991181.823247 68.09 2010PRL4185.37771002834 82.35 2010ACTH2871.43152075.0058 62.50 Campbell[4]2010GH2657.693475.001222 54.55 Yano[6]2009PRL2972.41161794.12512 41.67 Dehdashti[7]2008GH3080.007887.501722 77.27 2008ACTH2295.45161610056 83.33 2008PRL2395.6512121001011 90.91 Frank[8]2006GH8369.88202483.333859 64.41 2006PRL6675.76242885.712638 68.42 2006ACTH5667.86213167.741725 68.00 Cappabianca[9]2002GH3663.895683.331830 60.00 2002ACTH1376.927977.7834 75.00 2002PRL1376.926610047 57.14 Total1080325378485702

Note: GH: growth hormone; PRL: prolactin; ACTH: adrenocorticotropic hormone.

表2 GH/PRL/ACTH Egger检验结果

Tab 2 Egger's test of publication bias of GH/PRL/ACTH

StdEffCoefStdErrtPvalueRootMSE95%CI GHNumberofstudies=6=.3439 Slope0.18154590.04295534.230.0130.06228290.3008088 Bias-0.0659630.3732911-0.180.868-1.1023850.9704593 PRLNumberofstudies=6=1.153 Slope0.12882720.0640022.010.114-0.04887080.3065252 Bias0.99681630.85625411.160.309-1.3805263.374159 ACTHNumberofstudies=5=.739 Slope-0.04865260.2451694-0.20.855-0.8288910.7315858 Bias0.50779621.469390.350.752-4.168465.184052

图4 GH/PRL/ACTH术后恢复率对比

Fig 4 Post-operative remission of GH/PRL/ACTH

Note: micro: micro-adenoma; macro: macro-adenoma.

aP< 0.01,vsmacro group.

二、纳入文献基本信息

如表1中所示，纳入文献基本信息主要包括：作者、年份、激素类型、参与的总病例数及其有效恢复率，小腺瘤(microadenomas)和大腺瘤(macroadenomas)病例数及有效恢复率。本研究总纳入病例1080例，小腺瘤组378例，大腺瘤组702例。

三、纳入文献的发表偏倚及异质性检验

如表2分别是GH/PRL/ACTH Egger发表偏倚检验结果，GH (t=4.23;P=0.868)； PRL (t=2.01;P=0.309)；ACTH (t=-0.20;P=0.752)，结果显示纳入对象间不存在发表偏倚。漏斗图和拉贝图示法检验GH/PRL/ACTH的纳入对象的异质性(图2)，GH (Ⅰ2=0;P=0.993)；PRL (Ⅰ2=31.3%;P=0.201)；ACTH (Ⅰ2=0%;P=0.780)，结果显示纳入对象间GH和ACTH不存在异质性，PRL存在较弱的异质性，故采用固定效应模型对纳入对象进行分析。

四、Meta分析结果

如图3所示，分别显示的是GH/PRL/ACTH在小腺瘤和大腺瘤经蝶骨内镜手术治疗后激素水平的差值比，GH (RD=0.18; 95% CI:0.06～0.27)；PRL (RD=0.20; 95% CI: 0.14～0.27) ；ACTH (RD=0.02; 95% CI: 0.14～0.17)。此外Student'sttest检验结果图4显示GH和PRL的恢复率具有统计学意义(P<0.01)，结果说明经蝶骨内镜辅助治疗垂体小腺瘤的术后恢复率比治疗大腺瘤具有显著性的手术效果。

讨 论

垂体腺瘤中的生长素瘤和催乳素瘤是均可导致全身代谢性紊乱的慢性、消耗性疾病。生长激素腺瘤以生长激素和胰岛素类生长因子的高分泌为特征，其中95%的激素是由生长激素型垂体腺瘤分泌的，过量的生长激素和促甲状腺激素易导致肢端肥大症[10]。催乳素瘤是垂体腺瘤最常见的，多数缓慢呈良性生长，易引起高催乳素血症，导致生育期女性发生溢乳、闭经、月经稀少，甚至不孕的临床综合征[11]。此外，还有甲状腺激素型垂体腺瘤，这是一种稀少的继发性甲状腺素增高的原因，临床上缺乏经验的医师容易错误诊断为甲状腺功能亢进。

垂体腺瘤也是一种容易复发的肿瘤，残留的肿瘤组织极易在垂体或者海绵窦再生长。先前有研究强调首次手术的重要性，可降低肿瘤复发率，减少再次手术对脑部的损伤。目前，临床没有相关指南对复发性垂体腺瘤的手术管理作出重要解释，治疗技术在很大程度是基于临床医师的个人经验，而不是文献里所提到的证据和方法。而且，在治疗复发性垂体腺瘤或者残留肿瘤，目前还没有理想的治疗方法。对于复发性垂体腺瘤，后备的放疗常作为手术失败的治疗手段，放疗可以提高首次手术的成功率，减少垂体腺瘤组织的残留和复发或再生。

本研究经过纳入经蝶骨内镜治疗垂体腺瘤的病例，发现在小腺瘤和大腺瘤手术治疗的恢复率结果中，GH和PRL的恢复率在小腺瘤组中要高于大腺瘤，而ACTH的恢复率并没有显著性意义，可能说明了GH和PRL激素的分泌量是小腺瘤向大腺瘤发展的主要影响因素。此外，本研究也存在着自身的局限性，例如本研究并没有把所有的病例纳入分析，纳入研究的对象也存在着地区、种族、年龄、性别和个人身体健康状况的差异，此外还有医院技术设备和医生的个人能力的差异等，都会给本研究带来误差。因此，扩大本研究的纳入规模，将有力提高本研究结果的可信度。

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Endoscopictranssphenoidalmicrosurgeryforpituitaryadenomasaffectsthepost-operationalhormone:aMeta-analysis

XUWenzhong,GUOZhibo,LIJianjun,DINGJian

DepartmentofNeurosurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471000, China

ObjectiveThe effect of transsphenoidal endoscopic microsurgery for pituitary adenoma on the growth hormone (GH), prolactin (PRL), and adrenocorticotropic hormone (ACTH) were discussed.MethodsThe literatures about endoscopic resection of pituitary adenoma by searching PubMed, Web of Science and Embase databases were collected and assessed and screened according to the literature inclusion and exclusion criteria. All the data in the literatures were extracted by two staff members and were analyzed using Stata 14.0 software.ResultsAfter screening literature, eventually seven met the requirements of literature included, including 1080 patients. Meta-analysis results: GH [risk differences (RD)= 0.18; 95% confidence intervals(CI): 0.06～0.27]; PRL (RD) = 0.20; 95% CI: 0.14～0.27); ACTH (RD = 0.02; 95% CI: 0.14～0.17). The difference of post-operative recovery rate of GH and PRL between small adenoma and large adenoma groups was statistically significant (P<0.01).ConclusionAfter endoscopic treatment of pituitary adenoma, there is no statistically significant difference in ACTH recovery rate between small and large adenomas. Recovery rate of GH and PRL in small adenomas is higher than that of large adenomas.

Pituitary adenoma; Growth hormone (GH); Prolactin (PRL); Adrenocorticotropic hormone (ACTH); Meta-analysis

1671-2897(2017)16-244-05

徐文中，主治医师，E-mail: ding2zzz@163.com

*通讯作者： 徐文中，主治医师，E-mail: ding2zzz@163.com

R 562.2

A

2016-09-29；

2017-02-25)