基于聚类分析黄文东后人龚雨萍主任治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎的用药规律研究※

李超男 龚雨萍

(上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科，上海 200032)

基于聚类分析黄文东后人龚雨萍主任治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎的用药规律研究※

李超男 龚雨萍△

(上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科，上海 200032)

目的探讨和总结黄文东后人龚雨萍主任治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎(CUC)的学术思想和临床用药规律。方法收集龚主任治疗CUC医案299例，对所选医案中符合纳入标准的药物运用Excel表进行收录，然后用SPSS 22.0统计软件进行聚类分析。结果①共有299例医案纳入研究，共计就诊457次；共得药物224味，出现的总频次为7 420，常用中药有白术、茯苓、马齿苋、生地榆等36味。②聚类分析发现益气健脾、健脾温肾、健脾利湿、活血化瘀、凉血止痢药为龚主任治疗CUC的常用配伍药类。③四君子汤、参苓白术散、香砂六君子汤、白头翁汤等为龚主任治疗CUC的基本方药。结论龚主任治疗CUC体现出以脾胃为根本，注重辨证论治、寒热并用、标本兼顾的学术思想，聚类分析结果客观反映了龚主任临床用药规律。

结肠炎，溃疡性；治疗；慢性病；聚类分析；龚雨萍

黄文东(1902—1981)，字蔚春，江苏省吴江人，海派中医丁氏内科第一代传承人，从事中医临床及教学工作60余年，医技精湛，为上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科创始人。黄老精读《内经》《伤寒论》《金匮要略》《脾胃论》，认为“脾胃为后天之本”“内伤脾胃，百病由生”。吾师龚雨萍主任为丁氏内科黄文东流派第三代传人，深得黄老得意门生马贵同教授、胡建华教授之真传，加之平素好学钻研，从事中医临床30余年，诊疗经验丰富，尤其擅长慢性非特异性溃疡性结肠炎(chronic nonspecific ulcerative colitis，CUC)的治疗。为总结龚主任治疗CUC的用药规律，从中探寻其学术脉络，从而更好地传承黄老治疗CUC的经验，笔者收集龚主任门诊病例400余份进行统计学研究，以期探索出其治疗CUC的用药特点和组方规律，为黄老治疗CUC的经验传承、临床用药筛选、合理组方提供较为客观的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于2007-01—2015-12上海中医药大学附属龙华医院龚主任特需门诊和专家门诊，共收集医案299例，共计457次就诊。其中男161例，女138例；年龄18～78岁，平均(34.17±10.80)岁；病程均>3个月。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[1]中CUC的诊断及分型标准。

1.2.2 纳入标准 ①符合诊断标准且无其他并发症者；②服用中药汤剂治疗者；③治疗结果判断为有效、显效或临床症状消失者；④发病诱因、既往病史、临床表现、检查及中医理法方药等临床资料齐全者。

1.2.3 排除标准 ①合并肠穿孔、肠梗阻、结直肠癌、中毒性巨结肠等相关性疾病；②合并心、脑、肾、造血系统、免疫系统等严重疾病，需要药物治疗者；③精神疾患者；④妊娠和哺乳期妇女；⑤过敏体质者；⑥恶性肿瘤患者；⑦不符合上述纳入标准者。

1.3 数据处理

1.3.1 数据规范化 ①处方中的中药名称、功能分类及方剂功用分类均参照《中药学》[2]、《方剂学》[3]。②将处方中出现的别名统一为常用名，如熟米仁为炒薏苡仁，生米仁、米仁为薏苡仁，粉葛根为葛根，冠郁金为郁金等。③饮片炮制前后无差异的统一用生品，有较大差异的则生熟分开，如生甘草、炙甘草，生薏苡仁、炒薏苡仁等。④处方中以药对形式出现的均分开录入，如赤芍、白芍，焦山楂、焦神曲，白术、苍术等。

1.3.2 数据量化 将数据库中的中药字母采用二值量化处理，将每一味药物作为1个统计变量，药物按有=1、无=0赋值。

1.3.3 数据录入 采用Excel 2010，数据由2人2机分别录入，最后经审核校对与原始病例一致。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 for windows统计软件进行数据统计分析与处理。首先对治疗炎症性肠病方剂的组成药物作频率统计，将使用频率在40以上的单味药物作为常用优选药列出，继而将筛选出的高频药物进行系统聚类，系统聚类的方法选用样本聚类，以欧氏距离平方作为度量方法，类间平均连接法作为聚类方法。采用聚类过程表和树状图显示数据结果，并显示所有聚类。通过聚类分析法，可以把数据中一些相似程度较大的数据归为一类，把一些相互疏远的归为不同的类，从而找出龚主任治疗CUC的用药规律。

2 结 果

2.1 病案一般资料 见表1。

表1 病案一般资料

2.2 常用中药的频数分析 本次研究纳入病例299例，457诊次，共457张处方，应用中药224味，共计7 420频次。其中使用中药次数较多者为白术、茯苓、马齿苋、生地榆、白芍、陈皮、木香、党参、甘草等，次数较少者有巴戟天、白芷、百合、南沙参、枇杷叶、玫瑰花、益母草等45味中药，频次为1，频率为0.22%。使用频次在40以上的中药有36种，频次统计结果见表2。

由表2可见，排名前9的高频药物有：白术、茯苓、马齿苋、生地榆、陈皮、白芍、木香、党参、生甘草，出现频次均高于300次，使用频率达66.52%以上，明显高于其他药物。由此可见，以上9种药物是龚主任治疗CUC的主要药物。

表2 使用频次在40以上的中药使用频次及类别功效

2.3 常用中药的聚类分析 聚类分析是对一群尚不明确关系的样品根据其相似程度加以分类的分析方法[4]，又称集群分析。根据上述频数分析结果，选出使用频次在40以上的中药共36味进行聚类分析，聚类过程见表3，聚类分析见图1。

由于聚类树状图可直观显示聚类过程中每一步合并及被合并的2项之间的距离及观测量或变量加入到一类的类水平，因此可通过聚类过程仔细查看相似的观测量，由于接近的两类先聚为一类，因此系统聚类分析可用来分析中医辨证论治思想指导下的中药应用汇规律，本研究采用系统聚类统计方法对龚主任治疗CUC的用药规律加以考察。

由表3、图1可见，当类间距离为15时，可将上述中药分成4大类，其中焦神曲、焦山楂、芡实、益智仁、半夏、砂仁、生薏苡仁、苍术、鸡冠花、桃胶、莲子、补骨脂、炙甘草、炮姜、侧柏叶、白扁豆、白及、秦皮、黄连、茜草、大腹皮、防风、枳壳可归为第1类；黄芪、三七可归为第2类；炒薏苡仁、山药可归为第3类；白术、茯苓、马齿苋、生地榆、白芍、陈皮、木香、党参、甘草可归为第4类。从聚类后药物类别的功效看，第1类药以补气药、理气药、收涩药、补阳药、活血化瘀止血药、清热燥湿药、解表药、消食药为主，第2类药以补气止血药为主，第3类药以健脾止泻药为主，第4类药以补气药、利水渗湿药、理气药、凉血止血药为主。

表3 使用频次在40以上的中药聚类过程

图1 使用频次在40以上的中药聚类分析

2.3.1 聚二类结果比较 见表4。

表4 聚二类结果比较

2.3.2 聚三类结果比较 见表5。

表5 聚三类结果比较

2.3.3 聚四类结果比较 见表6。

表6 聚四类结果比较

由表4、5、6可见，虽然聚四类时各药物基本达到稳定，但是由于Ⅱ、Ⅲ类药物数目较少，且根据龚主任治疗CUC临床辨证遣方特点，认为聚二类结果较为合理。

3 讨 论

CUC是发生在结、直肠的黏膜及黏膜下层的慢性非特异性炎症性疾病，以黏液脓血便、腹泻、腹痛、里急后重等为主要临床表现，可伴有发热、消瘦、贫血、低蛋白血症、电解质紊乱等全身临床症状。因其复发率高、治愈难度大、易癌变等特点已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一[5]。我国CUC的发病率为11.6/10万，有上升趋势[6]。CUC的病因目前尚不明确，多数认为与基因易感性、环境因素、应激和心理因素相关，其中环境因素起重要作用。研究发现肠道细菌感染是CUC发病的诱因，引起的肠道炎症在某些易感宿主中形成慢性迁延病灶。再加上肠道菌群与肠道黏膜在疾病中的相互关系，因此用抗生素能够诱导CUC缓解，维持病情，同时肠道菌群调节药物也能促进病情恢复。目前治疗CUC的西药主要有氨基水杨酸、硫嘌呤类药物、糖皮质激素、英夫利昔和阿达木[7]。氨基水杨酸是治疗轻度CUC的主要药物；硫嘌呤类药物则适用于激素无效或依赖患者；糖皮质激素对CUC有诱导缓解作用，但不能用于维持缓解治疗；英夫利昔和阿达木适用于激素及免疫制剂治疗无效或激素依赖不能耐受以上药物。白细胞过滤分离作为治疗CUC的新疗法，对激素抵抗、激素依赖的重度CUC患者均有较好疗效。尽管如此，不少CUC患者仍饱受药物的耐药性、疗效不稳定、价格昂贵、治疗周期长、病情反复等困扰，严重影响其工作、生活质量。现代研究表明中药治疗对于缓解轻中度CUC临床症状、提高患者生活质量、改善患者精神状态具有重要意义。

CUC中医并无相对应的病名，认识最早出现在《内经》中，《素问·太阴阳明论》“食饮不节起居不时者，阴受之……入五脏则满闭塞，下为飧泄，久为肠澼”，《素问·至真要大论》“少阴之胜……呕逆，躁烦，腹满痛，溏泄，传为赤沃”。后在《难经》中将CUC称为“大瘕泄”，张仲景在《伤寒论》中将其称为“下利”，孙思邈在《千金要方·脾脏下》中将其称为“滞下”，严用和在《济生方·痢疾论治》中将其称为“痢疾”，并被后世医家认可，一直沿用至今。根据CUC临床症状将其归于中医学痢疾、泄泻、肠澼等范畴[8]，病程达6个月以上的复发型CUC为“休息痢”，持续型CUC为“久痢”“久泻”。虽然历代医家对本病的病因病机有独特见解，但一般认为本病因外感疫毒、湿热、寒湿之邪，内伤于情志、饮食、劳倦、脾胃虚弱，导致肠道毒壅，气血瘀滞于肠络，再加上脾胃气虚推动无力使肉败血腐，故而出现脓血便。两者常相互影响，相因致病。

龚主任认为CUC属于痢疾，病位在肠，涉及脾胃、肝、肾。初期多由饮食不节、起居不时致脾气虚损，运化失司，湿浊内生，下趋大肠，发为泻痢；或湿热内蕴，气血瘀阻肠络，肉腐血败发为溃疡肠痈，下痢赤白，气机壅滞，腑气不通，故见腹痛、里急后重[9]。此期多为实证，即湿热、瘀血、毒邪为实，治宜清热除湿，活血止血。久病不愈，脾胃虚甚，土虚木乘，脾气更伤，泻痢加重，《医述·杂证汇参》“肝邪之见，本由脾肾之虚，使脾胃不虚，则肝木虽强，必无乘脾之患”，此时治宜健脾止泻配以疏肝。久泻久痢不愈，伤及肾脏，脾肾两虚，清阳不升，肠道失固，泻下不止，此时治宜健脾温肾。如《医宗必读》“是知在脾者病浅，在肾者病深，肾为胃关，开窍于二阴，未有久痢而肾不损者，故治痢不知补肾，非其治也”。此期多属因实致虚，本虚标实，脾胃虚弱为本，湿浊内蕴、瘀血阻滞为标，终致虚实夹杂。龚主任认为在CUC的发病和发展过程中脾虚、湿热、血瘀贯穿始终[10]，三者在疾病的不同阶段轻重不同，因此对于CUC的治疗宜首辨缓急，次辨虚实，再辨寒热，方能对症用药。正如《丹溪心法·痢病》“凡治痢疾，最当察虚实，辨寒热，此泻痢中最大关系”，根据CUC的疾病特点，从而确定以补益脾胃、清热利湿、活血化瘀为治疗大法。

本研究采用频数与聚类分析对龚主任治疗CUC的方药进行系统而深入的数据挖掘，频数分析结果显示了龚主任治疗CUC的常用药物，聚类分析则揭示了龚主任治疗CUC的总体倾向及配伍规律。

从聚类所得的两类药物来看，均有健脾利湿、活血化瘀、凉血止血之品，正好体现了龚主任对CUC病因病机的认识。聚类分析得出的第1类药，有黄连、秦皮，白及、茜草、三七、桃胶，焦山楂、焦神曲、芡实、益智仁、补骨脂、莲子、炮姜，鸡冠花、侧柏叶、大腹皮、枳壳、防风、黄芪、砂仁、薏苡仁、白扁豆、苍术、半夏，炙甘草。前2味药为白头翁汤的组成，白头翁汤[11]首见于张仲景《伤寒论·厥阴》“热利下重者，白头翁汤主之”“下利欲饮水者，以有热故也，白头翁汤主之”，方中白头翁性味苦寒，入胃、大肠经，清热解毒，凉血止痢，为治热毒血痢之良药；黄连苦寒，入肠胃以清热燥湿止痢，善清中焦湿热；黄柏善走下焦，清热燥湿；秦皮性苦寒而收涩，可清肝火，止热痢。此四药合用，大苦大寒，使湿热得除，血痢得止。但龚主任认为“腑阳有热，脏阴有寒”，CUC患者脾胃本虚，虽血痢不止，但不宜用大苦大寒之品，应寒热兼顾，温清同用，避免用药过于偏颇，故取白头翁汤中黄连、秦皮，用其苦能燥湿、寒能胜热之意，治疗有口渴、发热、舌红苔黄腻、脉沉弦数或滑的湿热型CUC患者。若患者里急后重感明显者，则配大腹皮、枳壳以行气导滞，达痢止而后重自除之功。湿热蕴结于大肠，气血凝滞，肠络瘀阻，血败肉腐，内溃成疡，故见黏液脓血，用三七、白及、茜草、桃胶等活血化瘀、祛腐生肌之品，使肠道黏膜修复，促进溃疡愈合。便血日久，则脾胃虚弱，阴血亏耗，故用鸡冠花、侧柏叶等兼具收敛止痢、止血之品。龚主任认为，病久不愈者易脾虚损及肾阳，阳气不足，无以化津，寒湿内生，此时患者虽无明显脓血便，但大便次数有不同程度的增多，甚则日行10余次，治宜健脾温肾，常用焦山楂、焦神曲健脾益胃，芡实、益智仁、补骨脂、莲子等温肾收敛止泻。风能胜湿，对于久泻者龚主任妙用防风升清止泻，散化湿邪而泻止[12]，再配以砂仁、苍术健脾燥湿。若畏寒明显则配以温中兼具收敛之性的炮姜，每获良效。

聚类分析得出的第2类药由炒薏苡仁、山药、白术、茯苓、党参、甘草、陈皮、木香、白芍、马齿苋、生地榆组成，党参、白术、茯苓、甘草可以认为是四君子汤的组成，前9味药为参苓白术散和香砂六君子汤的组成，结合其用药频次，可认为此方是龚主任治疗CUC的核心方。四君子汤[13]为治疗脾胃虚弱的代表方剂之一，首见于《太平惠民和剂局方》卷三，由人参、白术、茯苓、甘草4味药组成，因其治疗范围广，故有“补气不离四君”之说。龚主任认为脾胃虚弱贯穿CUC疾病发生发展的始终，脾失健运，胃失受纳，气血生化无源，湿浊内生，大便溏薄，病不得愈，故常以四君子汤为根本，补益脾胃。参苓白术散[14]出自《太平惠民和剂局方》，由人参(去芦)、白术、茯苓、白扁豆、山药、薏苡仁、莲子(去皮)、桔梗、砂仁、甘草(炒)10味药物组成，《医方集解》指出“此足太阴、阳明药也。治脾胃者，补其虚、除其湿、行其滞、调其气而已”。人参、白术、茯苓、甘草、山药、薏苡仁、白扁豆、莲子，皆补脾之药，然茯苓、山药、薏苡仁理脾而兼能渗湿；砂仁、陈皮调气行滞，然合人参、白术、茯苓、甘草，暖胃而又能补中；桔梗苦甘入肺，能载诸药上浮，又能通天气于地道，使气得升降而益和，且以保肺，防燥药之上僭也。全方有升有降，顺应脾胃为气机升降之枢纽的生理特点，共奏补脾胃、益肺气之功。香砂六君子汤[15]出自《古今名方论》，由人参、白术、茯苓、陈皮、半夏、炙甘草、木香、砂仁、生姜9味药组成，乃六君子汤加木香、砂仁而成，有益气化痰、行气温中之效。方中人参益气健脾为主药，配白术、茯苓健脾燥湿，陈皮、木香行气止痛，半夏燥湿化痰，砂仁健脾化湿，炙甘草益气。龚主任根据多年临床经验，认为至我科门诊就诊的患者大多为CUC轻中度、缓解期、慢性持续型或发作期、慢性复发型，属中医学久泻、久痢、休息痢范畴，故常用参苓白术散、香砂六君子汤治疗脾虚湿盛型CUC患者，再配以马齿苋、生地榆等凉血止血之品，标本兼顾。

通过对龚主任治疗CUC用药的聚类分析，发现益气健脾、健脾温肾、健脾利湿、活血化瘀、凉血止痢药为龚主任治疗CUC的常用配伍药类；四君子汤、参苓白术散、香砂六君子汤、白头翁汤为治疗CUC的基本方，恰好传承了黄老对CUC的认识及诊疗经验。研究结果体现了黄文东及其后人治疗CUC时以脾胃为根本，注重辨证论治、寒热并用、标本兼顾的学术思想，一定程度上揭示了其遣方用药规律，从而为传承黄老治疗脾胃疾病提供临床依据。

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StudythemedicationrulesofDirectorGongYupingonchronicnonspecificulcerativecolitisbasedonclusteranalysis

LIChaonan,GONGYuping.

DepartmentofSpleenandStomachDiseases,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineShanghai200032

ObjectiveTo discuss and summarize the academic thinking and clinical medication rules of the posterity of Hang Wendong--Director Gong Yuping on chronic nonspecific ulcerative colitis (CUC).Methods299 typical cases of CUC treated by Director Gong were collected, which meeting the inclusion criteria were recorded by using Excel table, and by using SPSS 22.0 statistical software for cluster analysis.Results①A total of 299 medical cases were included in the study, a total of 457 visits, involved 224 herbs, and total appearance frequency was 7 420. And 36 kinds of herbs were commonly used, such as atractylodes, poria cocos, purslane, Rradix rehmanniae elm, and so on. ②Cluster analysis found that the herbs were mainly used by Director Gong on CUC were tonifying Qi and spleen, strengthen spleen and warm kidney, invigorating spleen to remove dampness, promoting blood circulation to remove blood stasis and cooling blood to stop diarrhea. ③The basic decoction of Director Gong on CUC were Sijunzi decoction, Shenling-baizhu powder, Xiangsha-liujunzi decoction and Baitouweng decoction.ConclusionTaking the spleen and stomach as the foundation, emphasizing syndrome differentiation and treatment,cold combined with heat and simultaneous treatment method of superficiality and origin. The results of cluster analysis objectively reflect the medication rules of Director Gong on CUC.

Colitis; Ulcerative; Treatment; Chronic disease; Cluster analysis;Gong Yuping

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.12.007

R574.620.5；R282.71

A

1002-2619(2017)12-1791-06

※ 项目来源：上海市中医药事业发展三年行动计划项目(编号：ZYSNXD-CC-HPGC-JD-003)

△ 通讯作者：上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科，上海 200032

李超男(1989—)，女，住院医师，硕士。研究方向：中医药治疗脾胃疾病。

2017-08-22)

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