重复经颅磁刺激对帕金森睡眠障碍患者血浆Glu和GABA水平的影响

丁玲 汤显靖 陈旭 黄芳

[摘要] 目的 研究重復经颅磁刺激（rTMS）对帕金森睡眠障碍患者血浆谷氨酸（Glu）和γ氨基丁酸（GABA）水平的影响。方法 方便选取该院2016年8月—2018年2月收治的84例帕金森病合并睡眠障碍患者作为研究对象，随机分两组，每组42例。A组采用rTMS 5 Hz高频刺激患者双侧额叶背外侧区，B组采用假刺激治疗相同区域，疗程2周。记录治疗前后两组患者的帕金森病睡眠量表（PDSS）、匹兹堡睡眠质量指数评分（PSQI）、血浆Glu和GABA水平。 结果 治疗前，两组患者PDSS、PSQI、Glu、GABA等水平差异有统计学意义（t=0.645、0.762、0.863、0.643，P>0.05）； A组患者治疗后PDSS评分为（104.73±11.39）分，血浆Glu含量为（52.46±10.58）mol/L，GABA含量为（268.43±19.52）mol/L，与治疗前相比明显升高（t=2.835、3.147、3.612，P<0.05），PSQI评分为（7.05±1.0），较治疗前明显降低（t=2.641，P<0.05）；B组治疗后患者PDSS评分为（84.25±10.56）分，PSQI评分为（9.83±1.1）分，Glu含量为（40.86±11.52）mol/L，GABA含量为（205.36±15.48）mol/L，较治疗前差异无统计学意义（t=0.842、0.881、0.774、0.725，P>0.05）。治疗后，A组各项指标与B组同时间点的指标相比，差异有统计学意义（t=2.724、2.128、3.259、3.219，P<0.05）。 结论 rTMS 5 Hz高频刺激帕金森睡眠障碍患者的双侧额叶背外侧区能升高血浆Glu和GABA水平，改善患者的睡眠障碍。

[关键词] 重复经颅磁刺激；帕金森病；睡眠障碍；谷氨酸（Glu）；γ氨基丁酸

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）09（b）-0007-04

[Abstract] Objective To study the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on plasma glutamate （Glu） and gamma aminobutyric acid （GABA） levels in patients with Parkinson's sleep disorders. Methods Convenient select 84 patients with Parkinson's disease and sleep disorders admitted to the hospital from August 2016 to February 2018 were randomly divided into two groups， 42 cases in each group. In group A， rTMS 5 Hz was used to stimulate the bilateral dorsolateral area of the patient， and group B was treated with sham stimulation for the same area. The course of treatment was 2 week. Parkinson's disease sleep scale （PDSS）， Pittsburgh sleep quality index score （PSQI）， plasma Glu and GABA levels were recorded before and after treatment. Results Before treatment， there were no significant differences in PDSS， PSQI， Glu， GABA levels between the two groups （t=0.645， 0.762， 0.863， 0.643， P>0.05）. The PDSS scores of patients in group A were （104.73±11.39）points， plasma Glu content was （52.46±10.58）mol/L， GABA content was （268.43±19.52）mol/L， which was significantly higher than before treatment （t=2.835， 3.147， 3.612， P<0.05）， PSQI score was （7.05±1.0）points， which was significantly lower than before treatment （t=2.641， P<0.05）. The PDSS score of patients in group B was （84.25±10.56）points and PSQI score was （9.83±1.1）points. Glu content was （40.86±11.52）mol/L and GABA content was （205.36±15.48）mol/L， which was not significantly different from before treatment （t=0.842， 0.881， 0.774， 0.725， P>0.05）. After treatment， the differences between the indicators in group A and those in group B were statistically significant （t=2.724， 2.128， 3.259， 3.219， P<0.05）. Conclusion rTMS 5 Hz high frequency stimulation of the bilateral dorsolateral region of patients with Parkinson's sleep disorders can increase plasma Glu and GABA levels and improve sleep disorders.

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation； Parkinson's disease； Sleep disorders； Glutamic acid （Glu）； Gamma aminobutyric acid

睡眠障碍是帕金森病（ PD）患者常见的非运动症状，甚至可能出现于运动症状之前，是决定患者生活质量的重要因素。研究表明，PD患者伴有睡眠障碍的发生率为60%～98%[1]。其确切病因错综复杂，目前认为血浆Glu和GABA水平下降与睡眠障碍的发生及程度有关。选取该院2016年8月—2018年2月神经内科及门诊收治的84例PD合并睡眠障碍的患者，在常规治疗的基础上，加用高频重复经颅磁刺激，探讨rTMS对帕金森睡眠障碍患者的疗效及对患者血浆Glu和GABA水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究通过医院伦理委员会审批，制定患者纳入标准和排除标准。纳入标准：①符合2016版中国帕金森病的诊断标准中PD的临床确诊标准[2]；②Hoehn-Yahr（H-Y）分级评分≤3级；③合并睡眠障碍，符合匹兹堡睡眠质量指数量表（PQSI）总分≥7分；④生命体征平稳，能完成各项评定；⑤签署知情同意。

排除标准：①继发性帕金森综合征或帕金森叠加综合征；②安装有心脏起搏器，属于重复经颅磁刺激的禁忌；③合并痴呆；④存在明显意识障碍、精神障碍等，不能配合完成全程治疗及评定；⑤合并严重心肺肝肾原发病。

方便选择符合上述标准的帕金森合并睡眠障碍的患者103例，将患者随机分为两组，研究过程中有19例发生脱落，最后共有84例患者纳入统计分析。A组男26例，女16例，B组男28例，女14例，两组患者在年龄、受教育年限、病程、服药时间、PDSS、PSQI、血浆Glu和GABA水平等水平方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1、表3。

1.2 治疗方法

将患者随机分为A、B两组，每组42例。所有患者均接受多巴丝肼片（商品名：美多芭，国药准字号：H10930198）治疗，初次剂量为125 mg/次，3次/d，以后根据病情每周的日服量增加125 mg，直到病情有效控制；普拉克索片（商品名：森福罗，进口药品注册证号：H20110070）初始剂量为0.125 mg/次，3次/d，以后根据病情每周的日服量增加0.75 mg，直到病情有效控制。A组采用50 Hz磁刺激器（型号MagstimRapid 2），用rTMS 5 Hz高頻刺激患者双侧额叶背外侧区，严格按说明书操作，患者在入组后第2天开始给予重复经颅磁刺激治疗，1次/d，连续治疗2周。B组予以相同仪器，相同操作，同样疗程，但无刺激参数，无能量输出。

1.3 不良事件

研究中出现的一切不良情况，均如实记录在病例观察表中，并积极对患者予以对症处理。在治疗过程中，密切观察患者的生命体征、神志、恶心、疲劳、皮疹等，并监测肝肾功能。所有评分、检查均于上午7：30-11：00进行。

1.4 观察指标及方法

所有患者均在确诊后及治疗终点的第二天7：30-8：00空腹抽取新鲜肘静脉血检测血常规、凝血功能、心肌酶学、肝功能、肾功能；同时抽取4 mL静脉血EDTA抗凝，室温下静置30 min后，4 000 r/m离心10 min，取血清储存在-70℃低温条件下备用。血浆Glu和GABA水平采用酶联免疫吸附法（ 试剂由美国Sigma公司提供），使用专用试剂盒并严格按照试剂盒说明操作。

所有患者均由神经内科主治医师进行疗效评定：采用帕金森病睡眠量表（PDSS）、匹兹堡睡眠指数量表（PSQI）评价两组患者睡眠障碍，观察并记录两组患者头晕、头痛、出汗、口干、便秘、疼痛、痉挛等症状。

1.5 统计方法

所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件进行处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后睡眠障碍比较

治疗前两组患者PDSS和PSQI评分，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，A组患者治疗后PDSS评分增高，PSDI评分降低，差异有统计学意义（P<0.05）；B组患者治疗前后PDSS和PSQI评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，A组PDSS和PSQI评分与B组同时间点的评分相比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后血浆Glu和GABA水平比较

治疗前两组患者的血浆Glu和GABA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，A组患者的Glu和GABA水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）；B组患者血浆Glu和GABA水平治疗前后变化不大，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，A组血浆Glu和GABA水平与B组同时间点的水平相比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 不良反应

治疗期间2组患者均未出现明显肝肾功异常，A组有1例觉头痛，食欲减退，生命体征稳定，予以卧床休息，口服颅痛定 30 mg后头痛缓解，1例出汗明显，未予特殊处理，自行缓解。B组有1例出现头晕，予以休息后缓解。两组比较，差异无统计学意义（χ2=2.28，P>0.05）。

3 讨论

帕金森患者的睡眠障碍可以发生在疾病的任何阶段，其表现形式主要包括失眠、快速动眼睡眠行为障碍、睡眠相关的运动障碍不宁腿综合征以及日间过度嗜睡等[3]。PD患者发生睡眠障碍的机制错综复杂，可能与调控睡眠的觉醒系统受损、神经递质改变、年龄因素、帕金森治疗药物、患者的心理因素和情绪等有关[4-5]。Glu和GABA是脑组织内最常见的神经递质，广泛参与基底节各神经核团的功能组成。其中Glu是一种兴奋性递质，其纤维投射至网状结构、丘脑以及大脑皮质，Glu促发皮质细胞活动增加，维持觉醒。GABA是抑制性递质，由Glu经脱羧酶脱羧后生成，主要分布在大脑皮质、下丘脑、脑干、海马、基底节等部位，其在大脑组织中的含量与睡眠-觉醒的深度变化呈正相关。脑内Glu和GABA的平衡改变可导致Glu/GABA比值变化，此值常作为评估中枢神经系统兴奋抑制状态，二者参与人类睡眠-觉醒过程。研究发现[6]，血浆中氨基酸递质水平可作为颅内相应氨基酸神经递质水平的指数，可通过检测血浆Glu和GABA水平间接反映其在脑组织中的水平。佟晴等[7]发现，PD患者血浆Glu和GABA水平及Glu/GABA比值显著低于对照组，且睡眠障碍组患者Glu和GABA水平较无睡眠障碍组患者明显降低，表明PD伴睡眠障碍患者存在血浆Glu和GABA水平失衡。PD患者血浆Glu和GABA水平与PSQI评分负相关。提示血浆Glu和GABA代谢异常参与了PD睡眠障碍的病理生理过程，且血浆Glu和GABA水平越低，睡眠障碍越重。该研究两组患者治疗前血浆Glu水平分别为（40.53±10.26）mol/L和（41.48±11.73）mol/L，血浆GABA水平分别为（204.48±16.32）mol/L和（202.17±18.49）mol/L，与刘红才等[8]报道相符，刘红才等发现，帕金森病睡眠障碍组患者的血浆Glu水平和血浆GABA水平分别为（41.29±15.21）mol/L和（217.62±52.67）mol/L，显著低于无睡眠障碍组患者，因而将二者作为观测指标。

经颅磁刺激（TMS）于1985年由Barker等首次创立并用于人类大脑皮质功能研究，现逐渐发展成为一种安全有效、简便、适应症广泛的神经调控新疗法[9]。尤其是重复经颅磁刺激（rTMS），其神经调控作用可维持较长时间，临床应用更广泛[10]。rTMS主要通过改变刺激频率，双向调节大脑兴奋与抑制功能的平衡来治疗疾病，频率是rTMS最重要的参数，不同频率刺激可导致不同的效果。≤1 Hz的低频刺激能抑制大脑局部皮质兴奋性，同时降低其脑部血流和代谢速度，≥5 Hz的高频刺激则能提高大脑局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢速度[11，12]，以往研究表明，高频重复经颅磁刺激能改善患者睡眠， van der Werf YD等[13]分别予以10 Hz和1 Hz的rTMS治疗慢性失眠症患者，发现刺激后两组患者睡眠潜伏期均缩短，总睡眠时间与REM睡眠潜伏期延长。采用5 Hz的rTMS治疗帕金森病伴发失眠患者，发现可以减轻患者睡眠的片段化症状，减少夜间觉醒时间[14]。该研究采用5 Hz的rTMS治疗帕金森病合并睡眠障碍患者，结果发现：高频rTMS刺激患者的双侧额叶背外侧区后，血浆Glu和GABA升高，睡眠指标PDSS评分增高，PSQI评分降低，提示高频rTMS刺激能改善帕金森睡眠障碍患者的睡眠。推测可能的机理为：高频rTMS可以改善局部脑血流，提高大脑皮质兴奋性；高频rTMS能促进血浆Glu和GABA升高，间接反映颅内抑制性神经递质Glu和GABA的释放，从而参与下丘脑的唤醒系统，维持行为觉醒；Glu和GABA可以调节非快速眼球运动睡眠时相的脑电构成，从而改善患者的睡眠[15]。

综上所述，高频rTMS可通过促进血浆Glu和GABA升高，从而改善帕金森伴睡眠障碍患者的睡眠，临床使用安全有效，值得进一步推广。目前临床上重复经颅磁刺激使用一般都是14 d左右短疗程，改善睡眠的作用是否长期存在，延长治疗时间是否有更佳的效果，有待进一步研究和探索。

[参考文献]

[1] Bernal-Pacheco O，Limotai N，Go CL，et al. Nonmotor manifestations in Parkinson disease[J].Neurologist，2012，18（1）：1-16.

[2] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准（2016版）[J].中华神经科杂志，2016， 49（4）：268-271.

[3] Schulte E C，Winkelmann J.When Parkinson`s disease patients go to disease：clinical， imaging and genetic evidence[J].Transl Neurodegener，2012，1（1）：6.

[4] 劉丹丹，滕军放.帕金森病睡眠障碍的治疗进展[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（4）：84-86.

[5] 韩睿，陈荣.帕金森病睡眠障碍发病机制及其治疗的研究进展[J].医学进展，2015，39（8）：592-597.

[6] Bongiovanni R，Kirkbride B，Newbould E，et al.Relationships between large neutral amino acid levels in plasma，cerebrospinal fluid，brain microdialysate and brain tissue in the rat[J].Brain Res，2010，1334：45-57.

[7] 佟晴，袁勇胜，徐勤荣，等.帕金森病患者血浆谷氨酸和γ氨基丁酸水平改变与睡眠障碍的关系[J].中华老年心脑血管杂志，2015，17（8）：823-825.

[8] 刘红才，陈凯红.帕金森病患者血浆Glu和GABA水平与睡眠障碍的相关性研究[J].临床医药实践，2018，27（1）：27-29.

[9] Cárdenas-Morales L，Grn G，Kammer T.Exploring the after-effects of theta burst magnetic stimation on the human motor cortex：a functional imaging study[J].Hum Brain Mapp， 2011， 32： 1948-1960.

[10] Chou Y，Hickey PT，Sundman M，et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor symptoms in Parkinson disease：a systematic riview and meta-analysis[J].JAMA Neurology， 2015，72：432-440.

[11] Witt stock M，Phooey I，Walter U，et al.Interhemispheric inhibiion in die rent phenotypes of progressive supranuclear palsy[J].J Neural Tran sm，2013，120（3）：453-461.

[12] 李波.低频与高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病的疗效及安全性评估[J].中外医疗，2016，35（14）：188-190.

[13] van der Werf YD，Altena E，van Dijk KD，et al.Is disturbed intracortical excitability a stable tract of chronic insomnia？A study using transcranial magnetic stimulation before and after multimodal sleep therapyy[J].Biol Psychiatry，2010，68（10）：950-955.

[14] Matthew VonLoh，Robert Chen，Benzi Kluger，et al.Safety of transcranial magnetic stimulation in Parkinson`s disease：a review of the literature[J].Parkinsonism Relat Disord，2013， 19（6）：573-585.

[15] GABA A，Recent studies on nutrition and parkinson`s disease prevention：a systematic review[J].J Pre Medic，2015，5（5）：197-205.

（收稿日期：2018-06-13）