华蟾素注射液联合多西他及赛卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

纪曙光，马东梅，崔华英，陈海云

(1.山东省东营市东营区人民医院药剂科 257091；2.山东省东营市东营区新区医院检验科 257091；3.山东省东营市东营区人民医院老年科 257091；4.山东省东营市东营区人民医院儿科 257091)

华蟾素注射液联合多西他及赛卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

纪曙光1，马东梅2，崔华英3，陈海云4

(1.山东省东营市东营区人民医院药剂科 257091；2.山东省东营市东营区新区医院检验科 257091；3.山东省东营市东营区人民医院老年科 257091；4.山东省东营市东营区人民医院儿科 257091)

目的观察华蟾素注射液联合多西他赛及卡铂方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性。方法将98例晚期NSCLC患者分为观察组(49 例)和对照组(49例)，所有患者均接受多西他赛+卡铂方案(第1天多西他赛60 mg/m2静脉输液，第2天卡铂注射液300 mg/m2静脉输液全身化疗，3周为1个疗程，共4～6个疗程，观察组化疗同时在第1～14天联合使用华蟾素注射液20 mL/d；评价患者治疗后的疗效、生存质量及不良反应。结果经4个疗程治疗后，观察组总缓解率(ORR) 34.69%，疾病控制率(DCR) 69.39%，对照组ORR 20.41%，DCR 34.69%，观察组ORR及DCR显著高于对照组(P<0.05)；观察组无进展生存期(PFS)为(6.5±1.2)个月，对照组为(2.9±1.1)个月，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者主要不良反应均较轻，患者均可耐受。结论晚期NSCLC患者应用华蟾素联合多西他赛卡铂化疗后能够控制病情进展，延长 PFS，改善患者生活质量，且不良反应小，耐受性良好。

华蟾素注射液；癌,非小细胞肺;多西他赛；卡铂

肺癌在世界范围内发病率与病死率有逐年增高趋势，严重影响公众身体健康。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总人数80%左右。NSCLC发病隐匿，早期诊断困难，近50%患者发现时已处于晚期，此时已丧失手术最佳时机，其5年生存率不足5%。目前针对晚期NSCLC患者治疗采用化疗为主的姑息疗法，以改善临床症状，提高生活质量，延长生存期为主要目的。华蟾素是提取于蟾蜍皮中的有效成分精制而成，主要成分含吲哚生物碱类及甾体类强心苷类化合物。临床试验显示，华蟾素本身不仅其具有良好的抗肿瘤活性，而且对化疗及放疗有增敏及降低毒性反应的作用[1]。本研究采用华蟾素注射液辅助多西他赛和卡铂用于治疗晚期NSCLC，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年6月至2016年12月山东省东营市东营区人民医院内科收治的肺癌患者98例。其中男45例，女53例，年龄25～75岁，平均54.2岁，将患者按数字表法分为两组，每组49例，其中观察组男21例，女28例，平均年龄(53.4±19.3)岁，其中ⅢB期25例，Ⅳ期24例；观察组男24例，女25例，平均年龄(54.8±20.4)岁，ⅢB期27例，Ⅳ期22例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经过山东省东营市东营区人民医院伦理委员会审核批准，患者均已签署知情同意书。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)根据UICC第7版标准诊断为NSCLC ⅢB或Ⅳ期，组织学确诊为无法手术切除的进展期或转移性NSCLC患者。(2)年龄20～75岁，PS评分0～2分。(3)血常规、心、肺、肝肾功能正常或达到治疗要求，血常规，白细胞(WBC)4.0×109/L,血小板(PLT)80×109/L，血红蛋白90 g/L；肾功能，肌酐(Cr)=1.5 XUNL；肝功能，尿胆红素(BIL)=1.5×UNL，丙氨酸氨基转移酶与天门冬氨酸氨基转移酶比值(ALT/AST)=2.5×UNL。(4)预期生存时间大于3个月。排除标准：(1)合并严重心力衰竭、感染、高血压、炎症性肠炎、CT检查发现肺纤维化患者。(2)1年内发生过胃穿孔，过往有其他恶性肿瘤病史。(3)严重胸腔积液或腹水患者。(4)肿瘤脑转移患者。(5)严重出血倾向患者。

1.3治疗方法 对照组第1天多西他赛60 mg/m2，第2天卡铂300 mg/m2，3周为1个疗程，至少进行4个疗程治疗；治疗组在对照组的基础上第1～14天同时联合静脉滴注华蟾素注射液20 mL/d。

表1 患者一般资料比较

1.4疗效和不良反应判定标准 (1)患者在每个化疗周期前均进行血常规、肝肾功能、心电图等相关检查，按照实体瘤的疗效标准(RECIST1.0)进行评价。完全缓解(CR)：病灶消失，维持4周以上；部分缓解(PR)：病灶缩小大于或等于50%，维持4周；稳定(SD)：病灶缩小小于50%，或者增大不超过25%，维持至少4周；进展(PD)：病灶增大超过25%或有新的病灶出现。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/总病例数×100%，总缓解率(ORR)=(PR+CR)/总病例数×100%。(2)记录患者的无进展生存期(PFS)：即自从此次研究治疗开始之日连续随访直至疾病进展或者死亡的时间。(3)对患者生活质量进行评定：采用卡氏(KPS)评分标准对患者生活质量进行评定，显效，KPS评分相比治疗前提高20分以上；有效，KPS评分提高10～20分；稳定，KPS评分少于10分；无效，KPS评分下降。(4)治疗过程中检测患者血常规及肝肾功能，记录不良反应，按照NCI CTCAE4.0版进行判定，按Ⅰ～Ⅴ 级进行划分。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效评价 经过4个疗程维持治疗，观察组有CR 1例，PR 16例，SD 17例，PD 15例，DCR 69.39%，ORR 34.69%；对照组无CR，PR 8例，SD 9例，PD 32例，DCR 34.69%，OR 20.41%。两组DCR、ORR比较差异均有统计学意义(χ2=11.82、4.35，P<0.01、P<0.05)。

表2 两组患者近期疗效对比[n(%)]

2.2两组PFS比较 观察组中位PFS为(6.5±1.2)个月，对照组为(2.9±1.1)个月，观察组PFS显著长于对照组(P<0.05)。

2.3两组患者生活质量比较 观察组显效16例，有效14例，稳定12例，无效7例；对照组显效7例，有效12例，稳定16例，无效14例，两组生活质量比较，观察组显著优于对照组(P<0.05)。

2.4两组患者不良反应比较 主要不良反应为血液学毒性与胃肠道反应。血液学反应主要表现为WBC下降，对照组发生率为57.14%，观察组73.50%；贫血发生率对照组57.14%，观察组75.51%；消化道反应对照组44.90%，观察组69.39%。观察组在WBC下降、贫血、消化道反应的发生率方面显著高于对照组(P<0.05)，在血小板减少、脱发、肝毒性、肾毒性、过敏等方面两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较

3 讨 论

当前肺癌在全球新发病例数以每年约3%速度增长，成为对人类健康威胁最大的恶性肿瘤。其中NSCLC占肺癌80%左右， 65%～75%患者确诊时已为局部晚期(ⅢB期)或转移性(Ⅳ期)NSCLC，以全身治疗为主的综合治疗方法成为首选疗法[2-3]。尽管NSCLC对化疗药物不敏感，但经过多年探索，研究者发现以铂类为基础联合吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨等的双药方案有较高的有效率[1]。在一线治疗过程中选择低毒高效的化疗药物，尽早对疾病进行干预，更进一步地控制肿瘤，改善患者生活质量，延长患者的生存期已成为研究的热点[4]。

华蟾素来源于传统中药蟾酥，具有广泛的抗炎消肿、抗肿瘤、调节免疫的作用。经分析华蟾素主要是有两类生物活性成分，一类是吲哚生物碱类，主要有蟾蜍色胺、蟾蜍特尼定、华蟾蜍色胺等；另一类是载体强心苷类，包括蟾蜍灵，沙蟾毒精、华蟾毒精等。现已证明，蟾毒灵、布雷蟾蜍毒素和华蟾毒精3种为华蟾素的主要抗肿瘤有效成分。现代分子生物学研究结果表明华蟾素有可能通过抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤细胞周期和抑制肿瘤DNA/RNA合成等多种途径发挥抗肿瘤作用，对肝癌、肺癌、胰腺癌和白血病等均有显著疗效[5-6]。我国自20世纪70年代开始便对华蟾素的抗肿瘤作用进行研究。孟志强等[7]对华蟾素治疗肝癌、肺癌、胰腺癌的Ⅰ期临床做了报道，SD为42.9%，而且在剂量达到常规剂量8倍的时候仍未出现剂量限制性毒性。丁永娟[8]观察了华蟾素联合NI方案治疗中晚期NSCLC的效果，结果联合组总有效率61.54%，明显高于对照组38.46%，联合组主要发生的不良反应为静脉炎。卞方等[9]观察华蟾素联合GP方案治疗晚期NSCLC，使用华蟾素有效率46.88%，未使用华蟾素为32.26%。胡章华[10]观察了华蟾素联合TP方案治疗晚期NSCLC的效果，在进行4～6疗程治疗后联合华蟾素有效率55.6%，而未使用华蟾素组仅36.8%，且联合组不良反应发生率低于对照组。高平等[11]研究华蟾素对NSCLC患者外周血辅助T细胞17和调节性T细胞及细胞因子的影响，发现华蟾素具有改善NSCLC患者免疫功能的作用。Wang等[12]发现华蟾素还可以增强肝癌细胞对放疗的敏感性。罗川等[13]对华蟾素联合化疗药物治疗肺癌的疗效和安全性进行Meta分析，在纳入17个研究合计1 279例肺癌患者进行分析后，结果显示华蟾素注射液联用西药治疗肺癌在提高远期生存率、生活质量及近期有效率一定程度上优于单纯西药。华蟾素作用明显，不良反应较少，可作为化疗与放疗的辅助药物，研究表明对化疗与放疗均有增敏作用，且可降低不良反应。

本研究结果显示，华蟾素与含铂双药方案一线化疗4个疗程后，患者的DCR及ORR均显著升高，PFS显著延长，且患者生活质量得到了明显的改善，华蟾素引起不良反应较少，多为WBC下降、血常规异常和胃肠道反应，均为Ⅰ～Ⅱ度，患者均可较好耐受。

总之，在晚期NSCLC化疗治疗方案中，华蟾素联合多西他赛及卡铂的化疗方案能增加疗效，且不良反应的发生率无明显增加。华蟾素在治疗晚期NSCLC上不仅可以增加化疗方案的疗效，且可以减少部分不良反应的发生，从而实现了“带瘤生存”，提高了患者的生存质量[12,14-17]。

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纪曙光(1976-)，主管药师，本科，主要从事从事药效学研究研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.026

R734.2

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1671-8348(2017)34-4831-03

2017-08-05

2017-09-05)