早老症一家系2例报告及文献回顾

程 飞 陈 梅 吴谨准 周俊敏 颜清潭

福建中医药大学附属厦门市第三医院儿科（福建厦门 361100）

早老症一家系2例报告及文献回顾

程 飞 陈 梅 吴谨准 周俊敏 颜清潭

福建中医药大学附属厦门市第三医院儿科（福建厦门 361100）

目的 分析早老症的临床特征、诊断及治疗。方法 回顾同一家系中2例早老症兄弟的临床资料及基因检测结果，并结合文献进行分析。结果 先证者15岁，胞弟6岁，分别于4岁及1岁后开始显现早老外观。体质量不足、身材矮小、皮下脂肪减少、鸟型脸（双眼突出、面部皮肤菲薄、头皮静脉显露、鼻成钩型而突出、下颌狭小）；躯干及四肢皮肤松弛，关节僵硬，声音尖细等。采用全序列外显子基因测序方法，发现二者均存在NBAS基因复合杂合突变（c.4081C＞T, c.5741C＞T），分别遗传自其父亲及母亲。文献复习提示，NBAS基因突变与以身材矮小、视神经萎缩等为主要表型的疾病有较高的相关性。结论 报告一家系2例由NBAS基因突变致早老症，兄弟两人同时患早老症，实属罕见。

早老症； NBAS基因； 基因突变

早老症（progeria）是一种罕见的遗传性疾病。最早由Hutchinson和Gilford 分别于1886年和1904年报道，故又称Hutchinson-Gilford progeria syndrome[1]。早老症发生率为1/8 000 000，全球已有超过100例的报道，目前国内报告有19例（包括本文2例）[2-4]。本文报告福建中医药大学附属厦门市第三医院收治的同一家系中2例早老症兄弟的临床资料及基因分析结果，并结合相关文献进行复习，以提高对早老症的认识。

1 临床资料

先证者15岁，因气促、喘息伴发热半天，以“心力衰竭、急性支气管肺炎”于2016年7月收入院。患儿4岁开始渐呈现早老容貌，近年来反复因肺部感染住院，现有严重糖尿病、肺气肿、下肢活动障碍。患儿为G 1 P 1，足月顺产，出生情况无特殊。父母否认近亲结婚，否认家族有类似遗传病史。入院体格检查：体温38.7 ℃，心率165次/min，呼吸60次/min，收缩压（SBP）/舒张压（DBP）102/62 mmHg，体质量14 kg（＜P3），身高104 cm（＜P3）；精神状态差，对答切题，皮肤弹性差，双眼突出，眉毛、头发稀疏，面部皮肤菲薄，头皮静脉显露，鼻成钩型而突出，下颌狭小，呈鸟型脸；呼吸急促，喘息，三凹征阳性，梨状胸，双肺可闻及干湿啰音；心音低，未闻及病理性杂音；腹壁薄，肝脾肿大（平脐），质地较硬；四肢肌肉挛缩，关节僵硬，肌力及肌张力差（图1）。实验室检查血常规示白细胞13.9×109/L，中性粒细胞百分比81.5%，血红蛋白145 g/L，血小板116×109/L；超敏C反应蛋白30.63 mg/L；降钙素原0.37 ng/mL；NT-前端B型钠尿肽159 ng/L；血葡萄糖17.93 mmol/L，糖化血红蛋白9.5%，空腹血清C肽1.2 μg/L，血乳酸3.58 mmol/L，阴离子间隙18.2，肌酸激酶68 U/L，肌酸激酶同工酶89 IU/L；血白蛋白22.0 g/L，球蛋白22.5g/L，AST 210 IU/L，ALT 142 IU/L；胆固醇6.5 mmol/L，三酰甘油2.3 mmol/L，高密度脂蛋白0.64 mmol/L；肌酐20.3 μmol/L，尿素1.5 mmol/L；尿糖+++。胸片示左肺感染，左侧胸膜黏连，食管裂孔疝（图2）。心脏彩超示三尖瓣轻度反流合并轻中度肺动脉高压，左室收缩、舒张功能正常。腹部B超检查示肝脏、脾脏体积显著增大，胆囊、胰腺、双肾未见明显异常。心电图示窦性心动过速，逆钟向转位。

图1 先证者及胞弟

图2 先证者胸片（梨状胸）

患儿同胞弟弟（图1），6岁，于1岁后发现外观及体格发育与兄长相似，智力正常，曾因反复骨折就诊。体质量12 kg，身长70 cm。实验室检查，血常规示白细胞11.3×109/L，血红蛋白132 g/L，血小板235×109/L，超敏C反应蛋白5.23 mg/L；血糖5.93 mmol/L，糖化血红蛋白5.6%，血乳酸1.8 mmol/L，阴离子间隙17.2，肌酸激酶524 U/L，肌酸激酶同工酶68 IU/L，肝肾功能、血脂无异常；尿常规无异常。双下肢X光片示左侧股骨骨折，骨质疏松（图3）。

图3 先证者胞弟双下肢X光片（骨质疏松）

全序列外显子基因检测由北京德易东方转化医学研究中心进行。经患儿家长签署知情同意书后，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取先证者兄弟及其父母外周血各2 mL进行全序列外显子基因测序。结果示先证者及其胞弟均在2号染色体chr2∶15493685（编码区）和chr2∶15378794（编码区）两个位点出现基因突变，分别导致c.4081C＞T(exon34)和c.5741G＞A(exon45)核酸改变，两个变异位点同在NBAS基因上，均为杂合错义突变，其父母各携带其中1个突变（图4、5）。此基因突变与以身材矮小、视神经萎缩等为主要表型的疾病有较高相关性，但目前未见文献报道，可能为新发基因突变。

2 讨论

早老症患儿出生时正常，数月以后逐渐出现生长发育停滞，身材显著矮小呈侏儒状，面部苍老，满脸皱纹，呈老人容貌，以皮肤松弛、发育障碍、代谢异常以及心血管疾病等为其特征。早老症患儿智力大多正常，平均寿命13岁，多死于冠脉病变引起的心肌梗死或广泛动脉粥样硬化导致的卒中或窒息[5,6]。早老症典型的临床特点：体质量低，身材矮小；脱发（包括头发和眉毛），头皮和额部静脉显露，特殊面容（鸟型脸：双眼突出，鹰钩鼻，下颌短小）；皮下脂肪明显减少，皮肤松弛、无弹性、粗糙；大部分患者声音尖细；骨骼异常，包括骨质溶解、梨状胸且锁骨短、关节挛缩、髋外翻等，这些异常通常导致骑马样姿势和肩宽较窄[7]。

研究发现，早老症是一种严重的核纤层蛋白病，主要由于人体第一对染色体上LMNA（Lamin A）基因突变，导致异常剪辑产生有毒性的lamin A 前体，即早老素的堆积，以致在核膜形成畸形变化，以及表观遗传和基因表达改变和基因组不稳定[8]。另一类导致A型核纤层蛋白相关核纤层病的原因是Zmpste24突变，Zmpste24是 lamin A 加工过程中关键的法尼基化转移酶[9]。Zmpste24只识别核纤层蛋白lamin A的前体prelamin A，在其法尼基化半胱氨酸羧甲基化之后去除羰基（C）末端AAX尾，再去除C末端的15个氨基酸残基，将其加工为成熟的lamin A[10]。Zmpste24突变导致大量prelamin A 堆积[11]，从而引发核畸形变化和早老症状。研究明确，LMNA基因突变（位点c.1824C＞T，p.G608G）激活1个隐藏的剪接点而导致出现减少了150个核苷酸的mRNA，翻译后形成新的蛋白即早老蛋白[12]。早老蛋白不具有正常LMNA的生理功能，其大量堆积最终可引起细胞提早衰老[13]。另外，也有LMNA基因（c.1968+1G＞A）突变引起早老症的报道[14]。除此之外，目前报道与早衰相关的疾病及基因有Nestor-Guillermo综合征（BANF1基因）、早衰综合征Penttinen型（FDGFRB基因）、Cockayne综合征（ERC6、ERCC8基因）。

图4 NBAS基因4081位点测序图

图5 NBAS基因 5741位点测序图

早老症的诊断主要依靠临床表现，结合基因分析结果则诊断意义更大。本例先证者及同胞弟弟均有早老的表现：体质量低，身材矮小，早老容貌（额大膨出、眉毛头发稀疏、下颌短小、鸟型脸等），皮肤弹性差，皮下脂肪少，肌肉松弛，骨质疏松（胞弟反复出现骨折），关节僵硬，代谢及心血管病变（哥哥高血脂、心衰、糖尿病等）。本例兄弟及父母基因检测覆盖上述提及的基因，没有发现相关基因突变，但发现两兄弟均在NBAS基因的4081位点、5741位点发生突变，且与早老症疾病相关性高，故该基因有待进一步验证为早老症相关基因突变（检索库建至2017年5月中国知网中文数据库、万方数据库及Pubmed，以“早老症，NBAS基因”为关键检索词检索未见相关报道，且NBAS基因4081位点及5741位点突变目前在PubMed和HGMD数据库中并未见文献报道）。

综上所述，本研究中两兄弟均具有典型早老临床特征，根据临床特征及基因检测诊断早老症。目前临床上尚无有效方法阻止其衰老进程，但近年在细胞和动物的研究上取得了很大的进展，给临床提出了一些很有前景的治疗策略。已有临床前实验证实，法尼基化抑制剂可以改善早老症患者的血管僵硬度及骨骼结构[15]；另外，基因治疗现在还处于摸索阶段，普遍存在技术与临床许可的很多问题，故该病尚有许多未知领域有待进一步研究。

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Hutchinson-Gilford progeria syndrome in two brothers and literature review

CHENG Fei, CHEN Mei, WU Jinzhun,ZHOU Junmin, YAN Qingtan (Deparmengt of Pediatrics, The Third Hospital of Xiamen Affiliated to Fujian University of Traditional Medicine, Xiamen 361100, Fujian, China）

Objective To analysis the clinical features, diagnosis and treatment of Hutchinson-Gilford progeria syndrome(HGPS). Methods The clinical data and gene testing results of HGPS in two brothers in the same family were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed. Results The proband was 15 years old, and his younger brother was 6 years old. Both of them presented premature appearance at 4 years old and 1 year-old respectively. Both of them suffered from underweight, short stature, reduced subcutaneous fat, bird face (prominent eyes, facial skin, scalp veins exposure, hook and prominent nose, mandibular stenosis). In addition, their trunk and limbs skin was relaxation, and they had ankylosis,and shrill voice etc. In both of them, the compound heterozygous mutation of NBAS gene (c.4081C＞T, c.5741C＞T) were found by full sequence exon sequencing, which were inherited from their father and mother respectively. The literature review suggested that NBAS gene mutation was associated with the diseases with main phenotype of short stature and optic atrophy. Conclusions It is reported two cases of HGPS caused by NBAS gene mutation. It is rare that two brothers have HGPS.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome; NBAS gene; gene mutation

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.005

吴谨准 电子信箱：1923731201@qq.com

2017-04-25)

蔡虹蔚)