盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的疗效及妊娠结局比较

邓棋芳，周瑞，王霞，戚怀琬

(深圳市龙华人民医院产一科，广东 深圳 518000)

·论 著·

盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的疗效及妊娠结局比较

邓棋芳，周瑞，王霞，戚怀琬

(深圳市龙华人民医院产一科，广东 深圳 518000)

目的探讨盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病(GDM)的疗效及其对妊娠结局的影响。方法选取2015年3月至2016年12月于深圳市龙华人民医院产一科收治的GDM患者136例，本研究采取回顾性研究的方式，根据治疗方式的不同将其分为A组(盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素组)48例、B组(生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素组)46例和C组(单纯门冬胰岛素组)42例，均持续用药直至分娩，记录三组患者治疗过程中的血糖情况[主要包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、胰岛β细胞功能相关指标[主要包括空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)、胰岛素敏感指数(ISI)]、外周血清氧化相关物质[主要包括谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧类物质(ROS)、丙二醛(MDA)]，妊娠结局以及不良反应发生情况并进行比较。结果与治疗前相比较，治疗后三组患者的FBG、2 hPG、HbA1c相均明显降低，A组、B组患者的FBG、2 hPG及HbA1c均明显低于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A组患者的FBG、2 hPG及HbA1c与B组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前相比较，治疗后三组患者的FINS、HOMA-IR、ROS明显降低，而HOMA-β、ISI、GSH-PX、SOD明显升高，A组患者FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情况明显优于B组、C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后B组、C组患者的FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI差异不明显，差异均无统计学意义(P＞0.05)；仅B组患者治疗后MDA指标显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；A组和B组患者的妊娠结局中剖宫产发生率等指标均明显小于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A组患者的剖宫产、胎盘早剥、新生儿窒息、低体重儿、黄疸、死亡发生率略低于B组，胎儿窘迫、产后出血发生率略高于B组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素均可有效控制GDM患者血糖，妊娠结局无明显差异，但盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素在胰岛β细胞功能相关指标改善方面具有明显优势，值得推广应用。

盐酸二甲双胍；生物合成胰岛素；门冬胰岛素；妊娠期糖尿病；妊娠结局

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)病情复杂，是妊娠期特有的内科疾病[1]，若不及时治疗，严重时会危及母婴生命，已引起医学研究人员的广泛关注。目前盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素及门冬胰岛素单独治疗GDM的疗效确定且已在临床得到广泛应用，并取得了较好的治疗效果，搜集文献资料未见有关盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素治疗GDM的疗效及安全性的对比分析[2-3]。为此本研究对三种不同给药方式治疗GDM的疗效及对妊娠结局的影响进行对比分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2016年12月于深圳市龙华人民医院收治的GDM患者136例作为研究对象，平均年龄(28.22±5.82)岁。本研究采取回顾性研究的方式，根据治疗方式的不同将其分为A组(盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素组)48例、B组(生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素组)46例和C组(单纯门冬胰岛素组)42例。A组患者给予盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素治疗、B组患者给予生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素治疗、C组患者给予单纯门冬胰岛素治疗。以2013年美国糖尿病学会发布的《妊娠期糖尿病诊治标准》制定本研究纳入标准[4-5]：①所有患者在妊娠期间均发生糖耐量异常的并诊断为糖尿病；②所有患者均在妊娠24～28周发病。排除标准[6]：①患者存在心肝肾等主要脏器先天畸形或严重感染；②患者伴有高血压或其他并发症；③患者存在盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素及门冬胰岛素相关药物过敏。患者及家属均知情同意且经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法三组患者入院后均给予心理疏导与饮食控制等常规治疗[7]。在此基础上C组GDM患者给予单纯门冬胰岛素(丹麦诺和诺德公司生产，规格：3 mL：300 U，批号：150124)治疗，每天于三餐进食前进行皮下注射，初始剂量0.8～1 U/(kg·d)；A组GDM患者在C组治疗基础上加用盐酸二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格：0.5 g×10片×2板/盒，批号：141216)起始剂量0.5 g/次，2次/d；B组GDM患者在C组治疗基础上加用中效生物合成人胰岛素(丹麦诺和诺德公司生产，规格：3 mL：300 U，批号：150202)治疗，每天于睡前(晚9点)进行皮下注射，初始剂量0.8～1 U/(kg·d)。三组患者用药均根据血糖情况进行调整，均持续用药直至分娩。

1.3 观察指标 治疗前后血糖情况[主要包括空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后 2 h 血糖(2-hour plasma glucose，2 hPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)]、胰岛β细胞功能相关指标[主要包括空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、胰岛素抵抗指数(homeostasis modelassessmentinsulin resistance，HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(homeostasis model assessment insulin resistance β，HOMA-β)、胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index，ISI)]、外周血清氧化相关物质[主要包括谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)、超 氧 化 物 歧 化 酶 (superoxide dismutase，SOD)、活性氧类物质(reactive oxygen species，ROS)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)]、妊娠结局指标及不良反应发生情况。

1.4 检测方法空腹静脉采血约5 mL于干燥试管，待分离血清后上机检测，3 500 r/min离心10 min后于-80℃冰箱待测。采用酶电极法测定FBG、2 hPG(所用全自动生化分析仪及试剂由南京颐兰贝生物科技有限责任公司提供)，采用亲和层析法测定HbA1c(所用DSI糖化血红蛋白分析仪及试剂由英国DREW SCIENTIFIC公司提供)；采用放射免疫法测定FINS(所用罗氏E170电化学免疫分析仪器及试剂由上海艾迪康医学检验所有限公司提供)、并计算HOMA-IR、HOMA-β及ISI；测定外周血清氧化相关物质所用试剂及试剂盒均由上海索宝生物科技有限公司提供。

1.5 统计学方法应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，多组均值比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK法，两组均值比较采用改良t检验，组间计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者的一般资料比较 三组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者的一般资料比较(±s)

表1 三组患者的一般资料比较(±s)

组别A组B组C组F值P值例数48 46 42平均年龄(岁)28.15±5.58 27.92±6.35 28.56±5.74 1.265＞0.05孕前BMI(kg/m2)24.86±3.39 24.72±3.45 25.15±3.57 1.056＞0.05平均孕周26.83±3.92 26.69±3.87 27.04±3.98 0.952＞0.05平均孕次2.25±1.13 2.16±1.09 2.19±1.15 1.384＞0.05 FBG(mmol/L)6.85±1.13 6.89±1.21 6.81±1.16 1.297＞0.05 2 hPG(mmol/L)10.06±1.51 9.98±1.44 10.03±1.55 1.103＞0.05

2.2 三组患者治疗前后的血糖变化比较 与治疗前比较，治疗后三组患者的FBG、2 hPG、HbA1c相均明显降低，A组、B组患者的FBG、2 hPG及HbA1c均明显低于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A组患者的FBG、2 hPG及HbA1c与B组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.3 三组患者胰岛β细胞功能指标及外周血清氧化相关指标比较 治疗前三组患者胰岛β细胞功能指标及外周血清氧化相关指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前相比较，治疗后三组患者的 FINS、HOMA-IR、ROS明显降低，而 HOMA-β、ISI、GSH-PX、SOD 明 显 升 高 ，A 组 患 者 FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情况明显优于B组、C组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；治疗后B组、C组患者的FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI差异不明显，差异均无统计学意义(P＞0.05)；仅有B组患者治疗后MDA显著降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 三组患者治疗前后的血糖变化比较(±s)

表2 三组患者治疗前后的血糖变化比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＞0.05；与C组比较，cP＜0.05；与C组比较，dP＜0.05。

组别 例数FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%)A组B组C组F值P值48 46 42治疗前6.85±1.13 6.89±1.21 6.81±1.16 1.297＞0.05治疗后5.24±0.83abc 5.37±0.87ad 5.91±1.02a 2.633＜0.05治疗前10.06±1.51 9.98±1.44 10.03±1.55 1.103＞0.05治疗后5.49±0.73abc 5.66±0.76ad 6.13±0.82a 2.525＜0.05治疗前9.25±1.35 9.28±1.37 9.23±1.29 1.043＞0.05治疗后5.58±0.87abc 5.75±0.90ad 6.96±1.01a 2.781＜0.05

表3 三组患者胰岛β细胞功能相关指标及外周血清氧化相关指标比较(±s)

表3 三组患者胰岛β细胞功能相关指标及外周血清氧化相关指标比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05。

组别 例数FINS(µIU/mL) HOMA-IR HOMA-β ISI(×10-2) GSH-PX(µmol/L)SOD(U/mL) ROS(U/mL) MDA(nmol/L)A组48 B组治疗后61.04±6.79 50.62±5.32a 60.29±6.51 2.464＜0.05 46 C组42 F值P值治疗前9.79±1.35 9.81±1.29 9.76±1.31 0.744＞0.05治疗后4.31±0.59abc 5.93±0.67a 6.37±0.71a 2.923＜0.05治疗前3.79±0.48 3.75±0.46 3.82±0.50 1.016＞0.05治疗后1.25±0.37abc 1.66±0.42a 1.79±0.45a 3.115＜0.05治疗前38.04±3.59 37.95±3.62 38.13±3.67 0.617＞0.05治疗后68.25±5.37abc 57.06±4.92a 51.22±4.31a 2.757＜0.05治疗前1.76±0.31 1.71±0.29 1.78±0.33 1.147＞0.05治疗后3.42±0.57abc 2.85±0.51a 2.76±0.44a 2.866＜0.05治疗前19.47±2.26 18.98±2.21 19.42±2.19 0.924＞0.05治疗后22.84±3.55a 22.32±3.59a 23.06±3.63a 0.847＞0.05治疗前176.56±19.54 178.31±19.28 173.25±18.97 0.735＞0.05治疗后219.46±24.55a 226.81±22.68a 223.17±23.75a 0.698＜0.05治疗前684.19±79.46 691.57±84.21 687.22±81.74 0.631＞0.05治疗后613.11±81.84a 607.08±84.26a 618.15±79.03a 0.534＞0.05治疗前63.18±7.42 64.62±7.67 63.59±7.29 0.638＞0.05

2.4 三组患者的妊娠结局比较 A组和B组患者的妊娠结局中剖宫产发生率等指标均明显小于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A组患者的剖宫产、胎盘早剥、新生儿窒息、低体重儿、黄疸、死亡发生率略低于B组，胎儿窘迫、产后出血发生率略高于B组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

2.5 三组患者的不良反应比较 A组发生不良反应3例(6.25%)，均为餐前低血糖；B组发生不良反应4例(8.70%)，其中餐前低血糖3例，皮疹1例；C组发生不良反应4例(9.52%)，其中餐前低血糖2例，皮疹2例；三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。对产生不良反应的患者给予对症处理后，症状均好转。

表4 三组患者的妊娠结局比较[例(%)]

3 讨 论

GDM属妊娠期特有的内科疾病，易诱发孕妇高血压及先兆子痫，对产后糖尿病的发生也有一定影响，近年来呈高发趋势[8]。GDM已给母婴健康造成严重威胁，引起医学研究人员的广泛关注[9]。盐酸二甲双胍属于双胍类药物，在降低GDM患者空腹和餐后血糖的同时不会增加体质量与引起低血糖症，但是否会对胎儿发育以及畸形的发生产生影响目前尚无定论[10-11]。门冬胰岛素类似物与生物合成人胰岛素同源，近年来在GDM患者临床治疗中已取得了较好的效果，其对妊娠结局的影响是近年来研究的热点[12-13]。

唐国珍等[14]研究结果表明盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素在有效控制GDM患者血糖的同时可改善母婴结局；王影等[15]研究结果表明门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素在纠正GDM患者外周血清氧化与抗氧化物质失衡方面具有较好的效果，同时也可有效改善GDM患者妊娠结局。本研究对盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素和单纯门冬胰岛素治疗GDM的疗效及妊娠结局进行了对比分析，结果表明盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素与生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素均可有效控制GDM患者血糖，但两者之间疗效类似；与治疗前相比较，治疗后三组患者FINS、HOMA-IR、ROS明显降低，而HOMA-β、ISI、GSH-PX、SOD 明显升高，A 组患者FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情况明显优于B组、C组，与治疗前相比较治疗后B组、C组患者的FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情况差异不明显，说明盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素在胰岛β细胞功能相关指标改善方面具有明显优势；仅有B组患者治疗后MDA明显降低，其余指标之间比较不明显；A组和B组患者妊娠结局中剖宫产发生率等指标均明显小于C组；虽然A组患者的剖宫产、胎盘早剥、新生儿窒息、低体重儿、黄疸、死亡发生率略低于B组，胎儿窘迫、产后出血发生率略高于B组，但差异无统计学意义，说明A组和B组患者妊娠结局相当。

总之，盐酸二甲双胍、生物合成人胰岛素联合门冬胰岛素治疗GDM均可有效控制血糖，妊娠结局类似，但盐酸二甲双胍联合门冬胰岛素在胰岛β细胞功能相关指标改善方面具有明显优势，值得推广应用。

[1]索莉,潘军.二甲双胍和胰岛素治疗妊娠期糖尿病效果及其对新生儿影响[J].齐鲁医学杂志,2015,30(6):715-717.

[2] Moises EC,Duarte Lde B,Cavalli Rde C,et al.Transplacental distribution of lidocaine and its metabolite in peridural anesthesia administered to patients with gestational diabetes mellitus[J].Reprod Sci,2015,22(7):791-797.

[3] 谢玲,赵得雄,李宋英.二甲双胍联合黄芪四君子汤对妊娠期糖尿病孕妇妊娠结局的影响研究[J].辽宁中医杂志,2016,43(8):1678-1680.

[4] 邢琛.二甲双胍与胰岛素治疗妊娠合并糖尿病对妊娠结局的影响[J].中国医药科学,2014,4(21):58-60.

[5]Fruscalzo A,Londero AP,Driul L,et al.First trimester concentrations of the TTR-RBP4-retinol complex components as early markers of insulin-treated gestational diabetes mellitus[J].Clin Chem Lab Med,2015,53(10):1643-1651.

[6]王蕴慧,李玲,梁立阳,等.口服二甲双胍对妊娠期糖尿病患者妊娠结局及新生儿的影响[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(11):4830-4834.

[7]Ren J,Xiang AH,Trigo E,et al.Genetic variation in MTNR1B is associated with gestational diabetes mellitus and contributes only to the absolute level of beta cell compensation in Mexican Americans[J].Diabetologia,2014,57(7):1391-1399.

[8]杨玲,蔡蕊.益气养阴方剂对妊娠期糖尿病患者脂肪因子、胰岛β细胞功能及妊娠结局的影响[J].现代中西医结合杂志,2016,25(35):3903-3905,3974.

[9]陈璐韵.口服二甲双胍对肥胖合并妊娠期糖耐量受损孕妇的影响[J].成都医学院学报,2016,11(3):341-344.

[10]卢永军,阮祥燕,田玄玄,等.多囊卵巢综合征综合治疗对妊娠结局的影响[J].首都医科大学学报,2014,35(4):428-432.

[11]张杰,张华,Kamana KC,等.二甲双胍和格列苯脲在妊娠期糖尿病中的安全性和有效性评价:网络Meta分析[J].重庆医科大学学报,2015,40(2):289-295.

[12]邱先桃,丘媛媛,高飞,等.妊娠期糖尿病患者孕晚期血清TC、TG、HDL-C、LDL-C与产后糖耐量异常的相关性分析[J].热带医学杂志,2015,15(4):517-520.

[13]熊艳,滕云杰,殷小红,等.利格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J].中国新药与临床杂志,2015,34(3):190-196.

[14]唐国珍,张小霞,谭爱香,等.盐酸二甲双胍与门冬胰岛素联合治疗对妊娠期糖尿病孕妇血清胱抑素C、同型半胱氨酸及母婴结局的影响[J].中国现代医学杂志,2016,26(2):76-79.

[15]王影,刘伟,王景.门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素治疗妊娠期糖尿病临床观察[J].解放军医药杂志,2016,28(1):96-100.

Comparison of the efficacy and pregnancy outcome of metformin hydrochloride,biosynthetic human insulin combined with insulin aspart in the treatment of gestational diabetes mellitus.

DENG Qi-fang,ZHOU Rui,WANG Xia,QI Huai-wan.First Department of Obstetrics,Longhua District People's Hospital of Shenzhen City,Shenzhen 518000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the efficacy and pregnancy outcome of metformin hydrochloride,biosynthetic human insulin combined with insulin aspart in the treatment of gestational diabetes mellitus(GDM).MethodsA total of 136 GDM patients,who admitted to Department of Obstetrics of Longhua District People's Hospital of Shenzhen City from Mar.2015 to Dec.2016,were selected and divided into A group(metformin hydrochloride combined with insulin aspart group,n=48),B group(biosynthetic human insulin combined with insulin aspart group,n=46)and C group(insulin aspart group,n=42)according to random number table method.The study was conducted in the retrospective way.The conditions of blood glucose(including fasting blood glucose[FBG],2-hour plasma glucose[2 hPG],hemoglobin A1c[HbA1c]),islet beta cell function related indicators(including fasting insulin[FINS],homeostasis model assessment insulin resistance[HOMA-IR],homeostasis model assessment insulin resistance β[HOMA-β],insulin sensitivity index[ISI]),peripheral serum oxidation related substances(including glutathione peroxidase[GSH-PX],superoxide dismutase[SOD],reactive oxygen species[ROS],malondialdehyde[MDA]),pregnancy outcome and the incidence of adverse reactions of three groups during the treatment were recorded and compared.ResultsCompared with before the treatment,the FBG,2 hPG and HbA1c of the three groups of patients were significantly reduced after the treatment,and the FBG,2 hPG and HbA1c of patients in A and B group were significantly lower than C group(P＜0.05).The FBG,2 hPG and HbA1c of patients in the A group compared with the B group were not significantly different(P＞0.05).Compared with before the treatment,the FINS,HOMA-IR and ROS of the patients in three groups decreased significant-ly after the treatment,while HOMA-β,ISI,GSH-PX,SOD of the patients in three groups increased significantly.The improvement of FINS,HOMA-IR,HOMA-β and ISI of patients in A group was significantly better than that in B and C group(P＜0.05).The difference of FINS,HOMA-IR,HOMA-β and ISI after treatment in B and C group were not significant(P＞0.05).Only the MDA of the B group significantly reduced after the treatment(P＜0.05).The incidence rate of cesarean section of patients in A and B group were significantly lower than that in C group(P＜0.05).The cesarean section,placental abruption,neonatal asphyxia,low birth weight,jaundice,death rate of patients in the A group were slightly lower than group B,and fetal distress,postpartum hemorrhage rate were slightly higher than those in B group(P＞0.05).ConclusionMetformin hydrochloride and biosynthetic human insulin combined with insulin aspart can effectively control the blood glucose of GDM,with no significant difference in the pregnancy outcome,while metformin hydrochloride combined with insulin aspart has the significant advantage in islet β cell function index improvement,which is worthy of clinical application.

邓棋芳。E-mail：caixichao2015@163.com

Metformin hydrochloride;Biosynthetic human insulin;Insulin aspart;Gestational diabetes mellitus(GDM);Pregnancy outcome

R714.256

A

1003—6350（2017）23—3816—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.23.011

2017-06-08)