一种苯并二氮杂卓的杂环化合物的水相微波合成机理探讨

(江苏省徐州医药高等职业学校，江苏徐州，221116)

科研与开发

一种苯并二氮杂卓的杂环化合物的水相微波合成机理探讨

沈超颖

(江苏省徐州医药高等职业学校，江苏徐州，221116)

以3-甲基苯甲醛、达咪酮、邻苯二胺为起始原料，微波下反应可以得到较高产率的3,3-二甲基-11-间甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。本文经过一系列溶剂的尝试和对比，以水作为溶剂，反应条件简便，环境友好，后续处理方便。

3,3-二甲基-11-间甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮 水 溶剂 机理

1 前言

杂环化合物广泛应用于除草剂、杀虫剂、染料、药物等有机产品中，受到越来越多的关注和研究。杂环化合物中含有苯并二氮杂卓的杂环化合物，具有鲜明的生物活性和药理活性[1]，如抗惊厥、镇痛、催眠和镇静作用等，也可以用作抗抑郁试剂[2]。苯并二氮杂卓是合成噁嗪、三氮唑和恶二唑等稠环化合物的中间体，在药理及其他方面也得到广泛的应用[3]。

随着国家和政府对环保和减排的重视程度与日俱增，各类化学合成线路中需要尽量避免使用有毒溶剂，所以，越来越多的化学研究者都将有机合成的研究重点放在对环境污染少、能耗低的“绿色合成”上。绿色合成要求合成过程中采用无毒的溶剂、试剂或催化剂，力争使反应过程中的排放污染物达到最少。水作为一种既廉价又无污染的绿色溶剂，在水相中进行的有机反应越来越受到人们的重视[4]。

2 实验部分

2.1 实验试剂和药品

2.2 实验仪器和设备

表1 实验试剂和药品表

所用水均为去离子水。

表2 实验仪器和设备表

2.3 合成方法

将3-甲基苯甲醛1(1mmol)、邻苯二胺3(1mmol)、达咪酮2(1mmol)和水(1mL)，放入10 mL EmrysTMCreator微波合成仪专用反应容器中，充分混合后，盖上瓶盖，做好密封，再放入EmrysTMCreator微波合成仪中。此混合物先经仪器自动预搅拌20-50s，在100℃时用微波辐射(最初功率100W，最大功率200W)15～24min，取出冷却后，倒入50mL水中，抽滤，用少量乙醇洗涤，粗产品用95%乙醇重结晶，得到产物3,3-二甲基-11-对甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。

2.4 化合物的表征

2.4.1 化合物红外吸收光谱数据

3,3-Dimethyl-11-Methyl phenyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-one经红外光谱检测，化合物在3305、2964、2357、1584、1539五处有明显的吸收峰。

图1 红外吸收光谱图

2.4.2 化合物核磁共振氢光谱数据

在1H NMR (DMSO-d6) (,ppm)条件下，经核磁共振氢光谱检测，得到如表3数据。

表3 核磁共振氢光谱数据表

3 结果与讨论

我们以邻苯二胺、3-甲基苯甲醛(3-CH3C6H4CHO)与达咪酮为原料，在微波辐射下反应，合成3,3-二甲基-11-间甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。

与其他溶剂相比(见表4)：在DMF中反应温度100℃，反应时间8分钟，产率75%；在乙醇中反应温度100℃，反应时间12分钟，产率79%；在乙二醇中反应温度100℃，反应时间12分钟，产率81%；在醋酸中反应温度100℃，反应时间12分钟，产率89%；在水中反应温度100℃，反应时间10分钟，产率78%。比较在各种溶剂中的反应时间和收率，发现在DMF中反应时间最短，在醋酸中时间最长但是收率最高。在反应中尝试了水作为反应溶剂，经过比较我们欣喜地发现，虽然水溶剂中进行的该项反应时间稍长，产率不是最高，但是反应平稳进行，收率比在乙醇、乙二醇等有机溶剂中提高很多。而水又是公认的环境友好溶剂，故此合成方法最大化地实现了环保并节约了成本。

表4 微波辐射下反应溶剂的优化选择比较表

为考察反应温度的影响及变化规律，我们在水相时、微波辐射条件下，使该反应的温度控制在80℃到120℃的范围内进行，控制每批次温度差为10℃。当反应温度从80℃增加到100℃时，发现反应所需时间缩短，且产率增加。超过100℃时，反应温度继续增加到120℃时，产物的产率没有增加。所以，该反应的最佳温度应该在100℃左右。反应机理如下：

实验结果表明：3-甲基苯甲醛与邻苯二胺、达咪酮在水相中的最佳反应时间约为17分钟，同时测得，产物的熔点为138-141℃，产率78%。

4 机理探讨

产物4的形成可能经过迈克尔加成、克脑文格缩合，随后经过环化、脱水等一系列过程。

为了探索该反应的机理，先让邻苯二胺和达咪酮反应，然后再与芳醛反应，得到与三组分反应类似产率的目标产物4。

然后，改变投料顺序，先让芳醛和邻苯二胺反应，再与达咪酮反应，没有得到目标产物4，却得到化合物5。这就说明反应机理的推测是正确的。

5 小结

本文研究了在水相中和微波辐射条件，等物质量的达咪酮、邻苯二胺和3-甲基苯甲醛反应，能够得到较为理想的目标产物：3,3-二甲基-11-间甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。该合成工艺因选择了廉价、绿色、环保的水作为反应溶剂来使用，避免了使用有毒的有机溶剂，减少了有害物的排放，提高了产率，符合绿色化学的基本要求，反应产率和反应时间都符合预期目标，工艺具有后续处理方便、污染少等优点，为合成该类化合物提供了一种快速方便的路线选择。合成路线为生物活性筛选，可提供新的化合物库，能够较为理想地得到具有广泛生物活性的1,4苯并二氮类化合物。文中特别注重探讨了使用水溶剂时，相关反应的多种机理推测，并进行了简单验证，能在水溶剂进行化合反应，有较为理想的反应效率、收率，有望给后续研究提供新的有价值的参考。

[1] An J, Bagnell L, Cablewski T, Strauss C R, Trainor R W. Applications of high-temperature aqueous media for synthetic organic reactions[J]. J. Org. Chem, 1997, 62(8): 2505-2511.

[2] El-Sayed A M, Abdel-Ghany H, El-Saghier A M M. A novel synthesis of pyrano[2,3-c]-, 1,3-oxazino[2,3-b]-, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-, oxazolo[2,3-b]-, furo[3,2-c]-, and 3-substituted[1,5]benzodiazepin-2-ones[J]. Synth. Commun, 1999, (29): 3561-3572.

[3] Smalley R K, in Comprehensive Organic Chemistry, ed.[J]. Barton D, Ollis W D, Pergamon, Oxford, 1979,(4): 600.

[4] Li C J. Organic reactions in aqueous media with a focus on carbon-carbon bond formations[J]. Chem. Rev, 2005, 105(8): 3095-3165.

MechanismofMicrowaveSynthesisinAqueousPhaseofOneHeterocyclicCompoundofBenzodiazepines

ShenChaoying

(JiangsuProvincialXuzhouPharmaceuticalVocationalCollege,Xuzhou221116,Jiangsu,China)

Will 3-methyl benzaldehyde, MI ketone, o-phenylenediamine as the starting materials and reaction under microwave irradiation can get higher yield of 3,3-Dimethyl-11-Methyl phenyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-1-one. This article through a series of solvents to try and contrast,take the water as the solvent, the reaction condition is mild, the green environmental protection, postprocessing is convenient.

3,3-Dimethyl-11-Methyl phenyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-one; water; solvent; the mechanism