非布司他治疗高尿酸血症的研究进展

　　　

高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病，随着经济的发展、生活方式的改变，高尿酸血症患病率正呈逐年增长趋势，但不同地区、国家、种族高尿酸血症的患病率不同。在美国针对中年人群的研究发现高尿酸血症患病率为8.4%，国内调查显示高尿酸血症患病率12.5%～22.0%，并随着年龄的增长而增长[ 1-3 ]。目前各种治疗高尿酸血症的药物由于各种副作用，导致其尿酸达标率较低。非布司他(2-[氰基-4异丁氧基]苯基]-4甲基-5-噻唑羧酸)作为一种新型降尿酸药物，主要通过肝脏代谢，在轻-中度肾功能不全患者中仍可以使用，在近年的临床工作中日益得到重视。但随着在临床的推广，其增加心血管事件风险、肝功能损害等副作用也相继被报道，且由于其价格昂贵，使非布司他在无症状性高尿酸血症中的应用存在一定争议。本文就近年来关于非布司他在治疗高尿酸血症的药效学、药动学、作用机制，及其副作用等方面的研究进行综述。

1　高尿酸血症及其治疗

血尿酸作为人体内嘌呤代谢的终产物，大约2/3是内源性代谢产物，由体内氨基酸、核苷酸合成或核酸分解代谢产生，1/3来源于外界食物中，由富含核蛋白或嘌呤的食物中的核苷酸分解而来。血尿酸的水平取决于尿酸的产生与排泄的平衡，体内尿酸合成过多或排泄减少，都会导致尿酸水平增多，男性血尿酸>420 μmol/L、女性>360 μmol/L定义为高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)[2]。

目前降尿酸的药物主要是通过抑制尿酸的合成和促进尿酸的排泄[4]，诸如，别嘌醇、非布司他、丙磺舒以及苯溴马隆。别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的生成，降尿酸效果较好，但由于其严重的过敏反应，如中毒性表皮松解症、Stevens-Johnson综合征、骨髓抑制等，使其应用大大受限[5]。丙磺舒和苯溴马隆作为促尿酸排泄药物，丙磺舒由于其恶心呕吐等胃肠道反应，目前临床已较少应用。苯溴马隆禁用肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≤30 mL/(min·1.73 m2)或合并尿路结石者。作为一种非嘌呤类的黄嘌呤氧化酶抑制剂，2008年4月，非布司他经欧洲药物管理局批准上市。与以上降尿酸药物相比，非布司他的使用不受患者eGFR水平的限制,且对于合并泌尿系结石、慢性肾脏病者或终末期肾病的患者同样适用[6]。

2　非布司他的药效学及作用机制

2.1降尿酸黄嘌呤氧化酶是催化尿酸生成的重要氧化酶，可与多种抑制剂相结合，主要通过以下三种形式：基于机制(别嘌醇)、基于结构(非布司他)，以及混合型。非布司他为基于结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他分子结构中所包含的氢键、盐桥以及疏水的氨基酸活性端几乎完全填塞了通往黄嘌呤氧化酶中心的狭窄通道，从而阻止了黄嘌呤氧化酶与其受体的结合，选择性地抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而减少尿酸的生成[7]。

2.2保护肾功能有研究[8-9]指出，尿酸可刺激肾小管上皮细胞发生上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)而促进肾纤维化。非布司他能有效降低血尿酸水平，并降低IL-6、TGFβ1表达，减轻肾间质炎性细胞浸润以及α-激动蛋白及I型胶原蛋白的表达，从而有效缓解甚至逆转尿酸性肾病早期纤维化改变[10-12]。此外，非布司他降尿酸的同时可减少活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的生成，减轻炎症反应和氧化应激，保护肾小管上皮细胞[12]。由此得出，非布司他可一定程度上保护肾功能。

2.3改善胰岛素抵抗及机体微炎症状态CKD伴高尿酸血症人群中，微炎症状态和心血管事件发生及死亡率密切相关[13]。超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)在机体面临炎症刺激时合成增加，是组织损伤的最敏感的标志物。尿酸具有促进炎症作用，和炎症hs-CRP密切相关。此外，研究[14-15]表明，痛风患者普遍存在胰岛素抵抗，非布司他不仅能降低血尿酸，还能增加痛风患者的胰岛素敏感性、抗炎抗氧化、降低Hs-CRP，改善机体微炎症状态。因此，非布司他可使合并糖尿病或慢性肾脏病的高尿酸血症患者更多获益。

3　非布司他的药物代谢动力学

非布司他为口服给药，每日1次，口服可吸收率为84%，半衰期4～18 h[16]。99.2%的非布司他和血浆蛋白结合，通过尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UDP-glucuronosyl-transferase,UGT)系统的结合以及细胞色素氧化酶P450(cyclophilin periplasmic protein，CYP)系统的氧化而代谢，主要经肝脏代谢和清除。因此有研究[17]表明，非布司他在轻-中度肾功能损伤者及肾功能正常者中的血药浓度类似，提示在合并轻-中度肾功能不全的高尿酸血症患者中，非布司他剂量无需调整。但eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)或合并肝损害者，并无充分的研究证实非布司他剂量无需调整[18]。

4　非布司他的安全性

4.1常见不良反应非布司他在临床试验及后期调研中发现，最常见的副作用为痛风急性发作、肝功能异常、腹泻、恶心、头痛、皮疹、水肿、药物相关性嗜酸性粒细胞增多症以及多系统功能紊乱[6,18]。为预防服药期间痛风急性发作的风险，推荐联合使用非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或秋水仙碱[19]。此外，有报道[20-21]称，非布司他可增加心血管事件的风险，但并无确切的统计学资料证实。2017年11月FDA推荐对于有动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭病史者慎用非布司他[21]。除上述不良反应外，非布司他尚有一些罕见的副作，包括血栓栓塞、心肌缺血及脑卒中、粒细胞缺乏、横纹肌溶解等[22-24]。虽然非布司对于轻-中度肾功能不全者非布司他无需调整剂量，但对于重度肾功能不全，即eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)者，若不及时减量，出现粒细胞缺乏、横纹肌溶解等副作用的风险增加，对于该类患者，建议早期监测血常规、肌酸激酶等。

4.2与其他药物的相互作用作为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他可与多种通过黄嘌呤氧化酶代谢的药物发生相互作用。硫唑嘌呤、巯嘌呤的代谢产物之一是由黄嘌呤氧化酶介导的，茶碱是黄嘌呤氧化酶的底物，在这些药物存在的情况下，黄嘌呤氧化酶的抑制可使这些药物血药浓度升高，有潜在的中毒的风险。因此，非布司他禁止与硫唑嘌呤、巯嘌呤、茶碱同时使用[19]。

5　非布司他临床应用展望

非布司他作为降尿酸的二线用药，在别嘌醇过敏或无效，合并尿路结石或eGFR≤30 mL/(min·1.73 m2)的高尿酸血症患者中使用，除降尿酸外，尚有一定的保护肾功能、改善胰岛素抵抗、改善机体微炎症状态的作用。目前非布司他在高尿酸血症的治疗中已发挥着关键的作用，但在使用过程中仍需注意监测药物的副作用，尤其是心血管事件及肝功能损害，对于合并心血管疾病的患者，尤其是无症状的高尿酸血症患者，尽量避免使用。关于其疗效及副作用仍需大样本、多中心临床研究来进一步证实。

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