养心健脑方对老年患者术后认知功能障碍及相关生物标记物的影响

朱华荣 熊新军

摘要 目的：探讨养心健脑方对下肢矫形手术老年患者术后认知功能障碍的预防作用及对相关生物标记物的影响。方法：选择行下肢矫形手术的ASAⅠ～Ⅱ级的老年患者50例，随机分为对照组和观察组，行下肢矫形术后口服养心健脑方免煎颗粒，术后1 d、手术后第3天及第7天采用简易精神状态检查表（MMSE）评估认知功能；采用ELISA试剂盒检测蛛网膜下腔穿刺置管成功后（T0）、插入喉罩后即刻（T1）、手术后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）不同时间点（Aβ）1-42的结果。统计分析评价2组患者的MMES术前术后评分改变以及（Aβ）1-42标记物浓度的差异。MMSE下降2分以上为认知功能下降，Aβ（1-42）蛋白水平的升高则认为应激反应增加。结果：认知评分结果显示，MMSE量表的得分，观察组均高于对照组，2组分别与术前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；ELISA检测结果显示，手术后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）与T0比较，2组患者术后6 h Aβ（1-42）蛋白水平显著升高（P<0.05）；术后24 h Aβ（1-42）蛋白水平，观察组明显低于对照组（P<0.05）。结论：养心健脑方能显著降低术后患者的认知功能，降低相关生物标记物的释放，值得临床借鉴。

关键词 养心健脑方；全麻术后；认知功能障碍；生物标记物

Abstract Objective：To observe the effect of intravenous infusion of propofol anesthesia with seven isoflurane anesthesia on postoperative cognitive dysfunction elder patients after lower limb orthopedic surgery.Methods：A total of 60 elder patients with ASA I ～ II orthopedic operation were divided into two groups （blank control group and observation group），and the observation group was administered Yangxin Jiannao granules.After 1 day，3 day and 7 days′s operation，using mini mental state examination （MMSE） to assess cognitive function.Use ELISA kit for detection of spinal subarachnoid puncture catheterization success （T0），insert after laryngeal mask immediately （T1），after surgery （T2） 6 h，24 h （T3） and 48 h （T4） at different time points （a beta） 1-42.Results：The cognitive scores showed that in regards to MMSE score，the observation group were higher than those of the control group，and the preoperative comparison differs significantly（P<0.05）.ELISA results showed that，after surgery （T2） 6 h，24 h （T3） and 48 h （T4） and t0 comparison，two groups of patients after 6 h of amyloid beta （1-42） protein levels both increased significantly（P<0.05）.In regards to postoperative 24 h A-beta （1-42） protein levels，the observation group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）.Conclusion：Yangxin Jiannao decoction can significantly reduce postoperative cognitive function of the patients，reduce the release of biological markers，and can be used for clinical application.

Key Words Yangxin Jiannao Decoction； General anesthesia； Cognitive function； Biological markers

中圖分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.028

进行全麻手术后数周或数月后常伴有术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）并发症，且年龄分布于60岁以上的老年患者[1]，表现为神经认知功能紊乱，学习记忆能力下降、认知能力异常等中枢神经系统功能障碍，严重者可出现痴呆，给社会及家庭带来沉重的负担[2]，但前其发病的具体机制仍不清楚。中医药治疗能有效预防和治疗全麻术后引起的认知功能障碍，许多中药复方疗效确切、多靶点、使用安全，有广阔的应用和开发前景[3-4]。因此，我们采用中医经典组方养心健脑方对全麻老年患者术后认知功能障碍的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月至2014年5月我院收治的50例实施下肢手术椎管内麻醉的老年患者为研究对象，所有患者术前均无心、肺、脑、肝、肾功能异常，无BMI>25或<18.5；无MMSE评分<23分；无精神异常，无服用镇静催眠药史。将患者按随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组25例。其中对照组男14例，女11例；年龄66～81岁，平均年龄（72.1±6.8）岁；观察组男13例，女12例；年龄65～79岁，平均年龄（71.3±7.6）岁；2组患者在年龄、性别、体重、身体状况评分等方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准

1）年龄≥65岁，ASAⅠ-Ⅱ级，择期行下肢矫形手术；2）签署知情同意，术前排除重大手术史、严重心、肝、肺、肾和内分泌疾病、精神和神经疾病、脊柱畸形精神疾病史及家族史、严重视听障碍、穿刺部位感染等重大疾病；3）初中及以上文化。

1.3 排除标准

1）过度肥胖，精神、神经系统疾病史或服用相应药物史；2）心、肺、肝、肾功能异常，有糖尿病史者；3）测验中拒绝或因故不能完成测验的患者；4）对所需应用的麻醉药物过敏，有恶性高热家族史或者恶性高热病史患者。

1.4 治疗方法

2组患者分别全麻行下肢矫形手术，舒芬太尼0.5 μg/kg全麻诱导，入睡后推注罗库溴铵0.6 mg/kg，术中七氟醚呼气末浓度约为5%进行维持，结束时静脉注射派瑞昔布钠40 mg阵痛。术后2组均予以常规抗感染，补充电解质等治疗，而观察组则另予以养心健脑方免煎颗粒冲服治疗，免煎颗粒包括：党参2袋、茯苓2袋、甘草2袋、菖蒲2袋、远志2袋、桂枝2袋；3次/d，连续服用7 d。

1.5 观察指标

分别于术前1 d及术后3 d、7 d，采用MMSE量表对患者进行神经精神功能测试。简易智能量表（Mini-Mental State Examination score，MMSE）包括时间、空间定向力、迟记忆力、注意力及计算力，语言表达力等，总分为30分，<23分为认知功能缺陷。对比术前和术后MMSE评分变化，MMSE下降2分以上为认知功能下降。

1.6 脑脊液中Aβ（1-42）检测

将脑脊液标本以3 000 r/min 4 ℃离心10 min，收集上清。用稀释后的胎牛血清（孵化缓冲液5倍稀释）对样品进行梯度稀释后，血样用孵化缓冲液进行5倍稀释。将50 μL样品至相应孔中，漩涡混匀抗体交联微球15 s，再置超声水浴15 s，与25 μLAβ（1-42）抗体（5 μg）的微珠在Multi Screen TM Filter Plates抽滤板中混匀，在振荡孵育器中温育1.5 h（37 ℃）。加入100 μL洗涤缓冲溶液混匀，AxyVac Vacuum Manifold负压装置上抽去溶液，再加入125 μL洗涤缓冲溶液洗涤1次。分别加入孵化缓冲液稀释的25 μL藻红标记的荧光素混匀，在振荡孵育器中温育30 min（37 ℃），再加入25 μL终止液。AxyVac Vacuum Manifold负压装置抽率，再加入200 μL洗涤缓冲溶液混匀，洗涤2次。将得到的脑脊液标本加入100 μL PBS悬浮微珠，用Luminex 200液相芯片检测仪检测。比较术前术后2组间脑脊液Aβ（1-42）的差异，如有统计学意义则认为应激反应增加。

1.7 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件对所搜集的数据进行统计学处理分析；计量资料用均数±标准差（±s）的形式表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者认知功能结果 评分结果显示，2组患者于术后24 h均伴有MMSE评分的显著降低，且对照组的MMES评分显著低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后3 d、7 d的评分发现，2组患者的MMES评分逐渐恢复，至术后7 d基本达到正常水平，但术后24 h、3 d的评分观察组仍然高于对照组。说明服用养心健脑方对术后认知状态的恢复有积极意义。

2.2 各组指标检测结果 术前2组各指标水平差异无统计学意义（P>0.05）。手术后6 h（T2）、24 h（T3）和48 h（T4）与T0比较，2组患者术后6 h Aβ（1-42）、T-Tau、p-Tau均显著升高（P<0.05），Aβ（1-42）蛋白水平2组间差异无统计学意义（P>0.05）；术后24 h Aβ（1-42）、T-Tau、p-Tau，CSI-80组明显高于CSI-50组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

中医认为，术后认知功能障碍与脏腑功能失调、气血运行失调息息相关，盖心为君主之官，主血脉，司神明，与人的生命活动、思维、意识、记忆等活动联系紧密[5]，心气不足，则痰浊上蒙，心神失明。养心健脑有益心气、振心阳、化痰浊、通心窍作用，主要由补益心气，化痰通窍类组成，方中以党参为主药补心气、安神明，以菖蒲、远志、茯苓等化痰浊、通心窍[7]。

临床上评价术后认知功能的方法很多，但无标准的评价工具。MMSE试验是通过问答方式就时间、地点、定向力、注意力、命名、计算力、语言记忆复述、图形描画能力等方面对认知功能进行评定[6]，定量评价POCD的一种方法，每次测试可以在5 min内完成，且能准确反映意识、理解力、定向力、记忆力的恢复情况，具有较高的有效性和可靠性，简便易行，是判断术后认知功能最常用的工具之一，尤其适合于老年患者。有研究显示，MMSE下降2分以上为认知功能下降的标准[7]。本研究结果中，2组患者于术后24 h均伴有MMSE评分的显著降低，说明术中麻醉药物影响术后认知功能，服用养心健脑方后，观察组患者的MMES评分显著低于对照组，差异有统计学意义；随着时间推移，2组患者的MMES评分逐渐恢复，至术后7 d基本达到正常水平，但术后24 h、72 h的评分观察组仍然高于对照组。说明服用养心健腦方后，术后的认知状态强于未服用复方的患者，说明养心健脑方能达到预防和治疗术后认知障碍的积极作用。

脑脊液（CSF）与大脑细胞外空间接触最为紧密，因此大脑的生化改变可能会在CSF中反映出来，而AD的病理改变主要在大脑，CSF是显而易见的AD诊断标志物的来源[8]。T-tau蛋白增高也会出现在其他痴呆性疾病中，如额颞叶痴呆和Lewy体痴呆。如AD那样，tau蛋白就失去其胶水样的作用，不能把微管蛋白结合在一起，引起轴突的不稳定和减少其运输能力，并且促进tau的聚集，从而进一步损害神经元。所有不同的分析方法都发现AD病CSF中P-tau水平升高[9]，与本研究结果一致。Aβ是淀粉样肽前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的正常代谢产物，在病理状况下，β和γ分泌酶协同作用加强，产生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纤维丝沉积在脑内，主要以Aβ40和Aβ42形式存在，Aβ-42在体外较Aβ 40更易发生纤维化沉积，且病理效应更强[10]。Aβ蛋白在脑内堆积可造成记忆损伤、胆碱能及多巴胺能神经系统功能减退和形态学的退行性变化[11]。在本研究中，养心健脑方可显著降低（Aβ）1-42、T-Tau、p-Tau等标记物浓度，缓解老年脊柱手术患者围术期中的应激反应。

养心健脑方包括益心气、通心窍两方面用药。采用党参为主药益心气以治本虚，以石菖蒲、远志等通心窍以治标实。石菖蒲有化湿开胃、开窍豁痰、醒神益智的功效。临床广泛用于热病神昏、健忘、中风失语、耳鸣、老年性痴呆等疑难病症，对中枢神经有双向调节作用，为心脑血管系统的常用药物[12]。本研究结果显示观察组患者术后第1天和第7天POCD发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后第1天和第7天MMSE评分观察组术显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。因此，麻醉药物可以影响脑脊液相关生物标记物水平，养心健脑方对全麻术后认知障碍的具有一定的预防和治疗作用，是患者认知恢复快，可显著减轻患者应激反应，降低术后认知功能障碍的发生率，值得在临床推广应用。

参考文献

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