IgG4相关疾病诊断与治疗进展

姚启凤， 赵智明， 赵春江， 蔡 辉

(南京总医院中西医结合科， 江苏 南京 210002)

文献综述

IgG4相关疾病诊断与治疗进展

姚启凤， 赵智明， 赵春江， 蔡 辉

(南京总医院中西医结合科， 江苏 南京210002)

IgG4； 诊 断； 治疗进展

目前认为IgG4-RD是一种以血清IgG4水平升高并伴有IgG4阳性浆细胞浸润组织和器官为特征的，免疫介导的纤维炎症性疾病，可以影响多个器官，并致其肿大、组织破坏、甚至衰竭[1]。2003年Kamisawa等[2]首次引入IgG4相关性疾病概念。本病常累及胰腺、唾液腺和泪腺、胆道、肾脏、甲状腺和肺[3]。目前关于IgG4-RD的研究多数是围绕自身免疫性胰腺炎。该病较为罕见，一项来自日本的研究表明，自身免疫性胰腺炎的发病率和流行率分别为0.28～1.08/10万和2.2/10万[4,5]。患者见于50～70岁，男女比例约3:1[6]。

1 病因和发病机制

IgG4-RD的病理生理学机制尚不完全清楚。Yamamoto等[7]研究发现T、B淋巴细胞及嗜酸性粒细胞在IgG4-RD的发病机制中起重要作用。自身免疫和过敏现象可能与IgG4-RD中的纤维蛋白炎症反应有关[8,9]。针对感染、过敏原或组织损伤等的异常免疫反应可能是发病机制的起始因素，并可以激活T淋巴细胞[5,8]。活化的T细胞可产生包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的多种白介素(IL)，干扰素γ(IFN-γ)和转录生长因子β(TGF-b)[8,9]。IL-4和IL-10的主要功能是促进自身反应性B细胞优先产生IgE和IgG4，并促进IgG4阳性浆细胞的分化[1,5]。IL-5、IL-13和TGF-b在嗜酸性粒细胞的募集及成纤维细胞活化中起主要作用，而IFN-γ可能有助于巨噬细胞的活化[8]。活化的成纤维细胞和巨噬细胞可引起致密的纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4-RD组织损伤主要因为成纤维细胞的广泛增殖；与唾液腺或淋巴结疾病相比，胰腺、胆道和腹膜后纤维化程度更高[4,10]。活化的自身反应性T细胞能够促进生发中心的形成和更多的B淋巴细胞和浆细胞募集到受累的器官中，导致典型的病理表现[11]。因为IgG4抗体不能交联抗原形成免疫复合物并激活补体系统，所以目前关于IgG4是否能够导致疾病还是一个有争议的问题[1,12]。

本病可能有一定的遗传倾向。日本报道人类白细胞抗原(HLA)-DRB1*0405和DQB1*0401可能和1型自身免疫性胰腺炎-IgG4相关胰腺炎发病有关[13]。于立杰等[14]报道IgG4-RD患者携带HLA-DRB1*3频率较高，可能与疾病易感有关，不同脏器受累患者HLA-DR和HLA-DQ的基因亚型表达率不同。

Frulloni等[15]发现大多数自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的体内能够检测出幽门螺旋杆菌纤溶酶原结合蛋白(PBP)的抗体。据此，有学者提出幽门螺杆菌PBP诱发AIP的假说。但一项关于英国患者的研究不支持该假说[16]。

2 临床表现

IgG4-RD临床表现缺乏特异性，患者的症状跟发病部位有关(见表1)。疾病可能在早期隐匿发展，乏力和体重减轻常见，还有13%～15%的患者可能出现Sicca综合征和呼吸道症状。腹部症状也很常见，疼痛、黄疸和腹泻发生率分别40%、23%和6%。疾病累及头颈部时，唾液腺和泪腺肿胀、淋巴结肿大是典型标志。

3 辅助检查

3.1常规血液检查:常规血液检查一般对特定器官的损伤有提示作用，但对IgG4-RD的诊断意义不大。来自马萨诸塞州的研究显示，27%的患者外周血嗜酸性粒细胞增多(平均1062个细胞/μL；正常计数<500个细胞/μL)[17]。部分患者炎性标志物血沉和C反应蛋白升高。

表1 IgG4-RD在不同器官中的表现

3.2免疫学检测:84%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高，但临床医生应该意识到测试的局限性，血清中IgG4水平升高的敏感性可能因为选择性偏倚而扩大。因为在一项需要组织学证实IgG4相关疾病为纳入标准的研究中，只有50%的患者在治疗前血清IgG4水平升高[18]。

单独升高的IgG4对本病诊断无特异性，但较高的血清浓度可能表明阳性诊断。阈值为正常上限的四倍，为IgG4相关性硬化性胆管炎的研究提供100%的阳性预测值。其他病症中也可以出现IgG4水平升高，例如恶性肿瘤、自身免疫性疾病，特别是类风湿关节炎和过敏性疾病。血清高浓度的IgG4可能与多器官受累有关，受累器官越多，血清浓度越高[19]。

61%的IgG4-RD患者血清中检测到多克隆高丙种球蛋白(IgG)，58%的患者IgE水平升高。大多数IgG4相关性肾小管间质性肾炎患者在疾病复发时补体可降低。32%和20%的患者分别发现抗核抗体和类风湿因子升高。特异性自身抗体的存在提示应该考虑其他诊断。

3.3影像学:了解受累器官的影像学表现对疾病诊断至关重要，CT、MRI有助于疾病的初步诊断，但目前只有自身免疫性胰腺炎的CT影像学表现(即胰腺周围出现包壳状低密度或晕征)比较有特征性。本病经常出现多器官受累，PET/CT可有效地评估疾病的轻重程度，并在评估治疗反应及病情长期监测中起着重要作用。超声内镜检查常用于对深处病变行组织活检。

3.4组织学:组织活检对诊断有重要意义，并可以排除其他与IgG4-RD相似的疾病，特别是恶性病变。IgG4-RD的组织病理学特点是席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和伴有IgG4阳性浆细胞的淋巴细胞浸润[20]。因此，组织IgG4免疫染色对疾病有诊断性意义。

除了经典的三联征之外，嗜酸粒细胞浸润比较常见，嗜中性粒细胞浸润和肉芽肿比较罕见。

病理结果和治疗效果与疾病的阶段有关。腹膜后疾病经常发现较晚，组织学常表现为细胞相对较少和致密的纤维化，且糖皮质激素治疗效果不佳。这类疾病的终末期或其他衰竭性疾病的晚期在其他不同脏器中表现各不相同，例如隐源性肝硬化、蜂窝肺、慢性胰腺炎[5]。

4 诊断标准

IgG4-RD由于发病率低，临床表现多样，缺乏诊断金标准，容易造成漏诊和误诊。目前IgG4-RD的诊断标准主要依靠专家共识。一个国际专家协作组拟定IgG4诊断标准如下：(1)临床检查示1个或多个器官弥漫性/局限性肿大或伴肿块形成；(2)血清IgG4升高(>1.35g/L)；(3)组织学检查：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②IgG4+浆细胞>10/HPF，IgG4+/IgG+>40%。满足(1)+(2)+(3)为确诊；满足(1)+(3)为可能诊断；满足(1)+(2)为可疑诊断[21]。

但是有些患者无法行组织活检，不符合特异性血清学和/或组织病理学标准。为此，几个日本医学会制定了IgG4-RD的器官特异性诊断标准，每个标准包含器官特异性的临床症状和IgG4-RD特征性的影像学表现。有专家认为使用上述两种标准的组合是目前诊断IgG4-RD的最佳方式[22]。

5 治 疗

IgG4-RD管理和治疗的共识指南[21]指出，有症状、病情活动的IgG4-RD患者均需治疗，病情严重者需积极治疗。然而，并非所有IgG4-RD均需立即治疗，如无症状性淋巴结病或轻度颌下腺增大的患者，可以定期随访；高度纤维化性疾病对当前可用的所有药物反应均较差，可选择手术切除。急性自身免疫性胰腺炎或胆管病有时可能需要机械性胆汁引流。

5.1诱导缓解:IgG4-RD对糖皮质激素治疗敏感，它是推荐的一线治疗药物，推荐的起始剂量为30～40mg/d[23]。指南[21]建议在诱导给药2～4周后根据患者的反应开始逐渐减量，直至最小维持量或停药。很多日本医师推荐使用低剂量的糖皮质激素维持3年[23]。糖皮质激减量或最小剂量维持期间疾病复发风险较高。AIP患者的回顾性研究中，96例使用低剂量糖皮质激素维持治疗的患者，38例(40%)病情复发[23]。另一项研究中，54%(14/26)的患者停用泼尼松龙后复发[6]。因此，联合使用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤，6-巯嘌呤或霉酚酸酯)的做法仍然很常见，但仍不能避免复发[24]。利妥昔单抗能去除B细胞，靶向性抑制IgG4的表达，可以有效缓解病情，并且它可以作为对类固醇耐药的替代治疗[21]。

5.2维持治疗:多器官受累、血清IgG4浓度显著升高、有疾病复发史可能与疾病再发有关[21]。自身免疫性胰腺炎患者胆道受累、并发糖尿病或IgG4相关性硬化性胆管炎复发率较高[23]。调查研究发现，使用小剂量泼尼松龙(2.5～5mg/d)维持治疗与未接受免疫抑制剂维持治疗的患者相比，复发率从34%降低到23%。但最佳维持治疗时间需要进一步评估。维持治疗药物包括小剂量糖皮质激素、上述免疫抑制剂，或两者联合使用；利妥昔单抗也可用于维持治疗，但对于使用频率和疗程尚无定论[21]。

5.3治疗效果的评定:目前还没有评定治疗效果的标准。血清IgG4水平不能有效反映病情的活动，而且血清IgG4阳性浆细胞浓度和IgG4应答指数的应用有待验证。临床医生需根据临床症状、实验室和影像学检查来判定治疗情况。通常在2～4周内观察治疗效果，如果在此时间段内未见明显改善，提示需要考虑诊断证据是否充分，是否为衰竭性疾病或其他疾病，尤其是恶性肿瘤的可能。

6 结 语

近年来，国内外对IgG4-RD的研究不断增加。关于该疾病管理和治疗的首个国际共识指南已于2015年3月发表，这对指导临床实践有重要意义。但是该共识的有一定的局限性，实用性和有效性也有待于评估和验证。这需要我们广泛开展对IgG4-RD的基础和临床研究，如对诊断标准的验证、高质量的随机临床试验等。只有对该疾引起重视，了解它的病因、发病机制、治疗和管理方法，才能对疾病早期治疗，改善预后。

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1006-6233(2017)12-2098-04

蔡 辉，E-mailnjzy_caihui@163.com

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.050