二丁酰环磷腺苷钙预防多柔比星化疗后亚急性心脏毒性的临床研究

缪延栋， 全无瑕

(庆阳市人民医院 中西医结合科，甘肃 庆阳 745000)

·论著·

二丁酰环磷腺苷钙预防多柔比星化疗后亚急性心脏毒性的临床研究

缪延栋， 全无瑕

(庆阳市人民医院 中西医结合科，甘肃 庆阳 745000)

目的观察二丁酰环磷腺苷钙预防多柔比星多疗程化疗所致亚急性心脏毒性的疗效。方法将乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤患者47例，随机分为两组，实验组24例，对照组23例，实验组采用化疗联合使用注射用二丁酰环磷腺苷钙;对照组单纯采用含多柔比星的化疗方案.两组患者均按要求完成4周期化疗，观察两组化疗前48小时、2周期化疗后1周、4周期化疗后1周心电图及左心室射血分数(LVEF)，N端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)，心肌肌钙蛋白I (cTnI)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)的变化。结果实验组2周期及4周期化疗后心电图的异常率、LVEF下降百分比、cTnI、NT-proBNP和CK-MB的水平升高均小于对照组(P<0.05)。结论注射用二丁酰环磷腺苷钙可以减轻多柔比星多疗程化疗所致的亚急性心脏毒性。

乳腺肿瘤；淋巴瘤；心脏毒素类；多柔比星；二丁酰环磷腺苷钙

目前，乳腺癌、淋巴瘤严重威胁着人类的健康，其发病率与病死率均逐年上升，尤其是乳腺癌，发病率和病死率均位于女性恶性肿瘤的首位[1]，化疗是其主要治疗方式之一。这两种恶性肿瘤的常见化疗方案中均含有多柔比星，其化疗后最主要的不良反应是骨髓抑制和心脏毒性，特别是心脏毒性呈现出剂量累积性，从而严重限制了它的临床应用[2]。蒽环类药物对心脏的毒性是通过累积和剂量依赖的方式引起心肌损害，但其导致心肌损伤的机制仍未完全明确。目前研究认为可能与活性氧的过量产生、脂质的过氧化反应、DNA的损伤和肿瘤抑制蛋白的累积等有关[3-4]。二丁酰环磷腺苷钙是一种蛋白激酶激活剂，可以有效激活蛋白激酶 A 和蛋白激酶 C，催化一氧化磷酸化反应和三羧酸循环，使机体产生大量的 ATP，从而改善细胞的能量代谢，扩张血管、舒张平滑肌、改善心肌缺血，目前常应用于各种心源性疾病的治疗[5]。二丁酰环磷腺苷钙可以预防和明显减轻胸部放疗患者的心脏毒性损伤[6]。我们观察其预防多柔比星多疗程化疗后所致亚急性心脏毒性的疗效，总结如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 2014年10月至2017年1月我科住院治疗经病理学确诊的恶性肿瘤患者47例，男16例，女31例，年龄32～70岁，中位年龄56岁。其中乳腺癌33例(浸润性导管癌21例，乳头状癌5例，浸润性小叶癌4例，腺癌3例)，所有乳腺癌患者均为术后辅助化疗患者，化疗前后均未接受过放射治疗；非霍奇金淋巴瘤14例[弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)10例，套细胞淋巴瘤(MCL)4例]。随机分为两组，实验组24例，对照组23例。纳入标准：①均经病理学诊断；② ECOG评分<2分；③预计生存期>1年； ④化疗前心电图、血常规、肝肾功能、心肌酶谱均无明显异常；⑤均签署化疗知情同意书。

1.2治疗方法 两组乳腺癌淋巴结阳性患者采用AC-T方案： 多柔比星(ADM)50 mg/m2化疗第1天; 环磷酰胺(CTX)750 mg/m2化疗第1天，21天为1个化疗周期，4周期后换为紫杉醇(TAX)175 mg/m2；淋巴结阴性患者采用CAF方案：CTX 750 mg/m2化疗第1天；ADM 50 mg/m2化疗第1天;5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2化疗第1天和第8天；(ADM主要通过快速静脉滴注，临用前加灭菌注射用水溶解，浓度为2 mg/ml)。非霍奇金淋巴瘤患者采用CHOP方案：CTX 750 mg/m2化疗第1天；ADM 50 mg/m2化疗第1天；长春新碱(VCR)1.4 mg/m2化疗第1天；泼尼松(PDN)100 mg/d ，口服，化疗第1天到第5天，21天为1个化疗周期，两组在治疗期间均使用盐酸格拉司琼止吐，化疗后出现骨髓抑制的患者使用造血刺激因子(G-csf、EPO、TPO等)进行防治。两组均按要求完成4周期化疗。实验组在化疗同时使用注射用二丁酰环磷腺苷钙40 mg溶于5%葡萄糖250 ml静脉滴注，连用5天。

1.3观察指标及评价疗效[7-8]在化疗前48小时(T1)、2周期化疗后1周(T2)及4周期化疗后1周(T3)，清晨空腹采集肘正中静脉血5 ml，测定血清N端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)含量、血清肌钙蛋白(cTnI)及肌酸肌酶同工酶(CK-MB)水平。使用CONTEC康泰ECG1201十二导心电图仪记录心电图( ST-T段改变、房/室性期前收缩、窦性心动过缓或过速、房室传导阻滞均视为心电图异常)；由同一操作熟练的技师应用PHILIPS-22100多普勒超声心动图测定左心室射血分数(LVEF)。

1.4安全性指标 观察输液中及输液后生命体征及不良反应，如寒战、发热、皮疹、瘙痒、胸闷、头晕、血管刺激、过敏性休克等发生情况，进行肝肾功能、血、尿常规检测。

2 结 果

2.1基线资料 两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2心电图变化 对照组T2、T3心电图异常率均高于实验组(P<0.05)，见表2。

2.3NT-proBNP、LVEF比较 两组T1的NT-proBNP及LVEF水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组T2及T3的NT-proBNP水平较本组T1均升高(P<0.05)，对照组T2及T3的NT-proBNP水平分别比实验组T2及T3升高更为显著(P<0.05)；两组T2及T3的LVEF水平较T1均下降(P<0.05)；对照组T2及T3的LVEF水平比实验组下降程度更为显著(P<0.05)，见表3。

2.4cTnI、CK-MB比较 两组T1的cTnI及ck-MB水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组T2及T3的cTnI、ck-MB水平较本组T1均升高(P<0.05)，对照组T2及T3的cTnI、ck-MB水平比实验组升高更为显著(P<0.05)。见表4。

表2 两组治疗前后心电图变化[例(%)]

表3 两组治疗前后NT-proBNP、LVEF比较

注：与对照组比较，*P<0.05; 与T1比较，△P<0.05

表4 两组治疗前后cTnI、CK-MB比较

注：与对照组比较，*P<0.05; 与T1比较，△P<0.05

3 讨 论

蒽环类药物，主要包括多柔比星，表柔比星，吡柔比星等，由于临床疗效显著，抗瘤谱广，是多种常用化疗方案的重要组成药物，在临床工作中，大多数的乳腺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌等患者均接受过含有蒽环类药物的化疗方案进行新辅助、辅助化疗。乳腺癌的辅助化疗方案主要有多柔比星 + 环磷酰胺→紫杉醇 (AC→T) 序贯方案，环磷酰胺、多柔比星、5-氟尿嘧啶(CAF)方案等[9]；非霍奇金淋巴瘤的化疗方案主要是环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松(CHOP)方案[10]。蒽环类药物呈现出剂量效应线性关系，伴随着药物剂量增加，其不良反应也愈加明显。除了脱发、骨髓抑制等不良反应外，其所导致的心脏毒性关注度最高。蒽环类药物导致的心脏毒性呈剂量限制性，并且具有进展性与不可逆性的特点，在达到并超过一定的累积剂量之后，心脏事件的发生率将显著上升[11]，但是，近些年来，一些新的研究表明低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性， Ramírez-Ramírez等[12]报道个别患者单剂量50 mg/m2表柔比星就有可能引起心力衰竭。

蒽环类药物所导致的心脏毒性可以分成急性、亚急性和迟发性[13]。大多数患者在使用蒽环类药物后可较快地发生心肌损伤，并且随着时间的延长更加明显。Anghel等[14]发现使用多柔比星数周后，大鼠的心肌纤维组织受损，LVEF水平下降，CK-MB及LDH水平上升，表明多柔比星在早期就会导致心肌细胞受损。蒽环类药物的亚急性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。近年来，一系列新的研究发现蒽环类药物在很早期就可能导致心脏损伤，在蒽环类药物尚未达到其最大累积剂量时，已经可以观察到相当比例的心脏损害，例如多柔比星，剂量为50 mg/m2使用5天后，可以观察到左心室内质网肌钙蛋白水平已经发生改变。Cardinale等[15]发现在2 625例使用含蒽环类药物化疗的患者中98%的患者在化疗后第1年内就会出现心脏毒性，并且严重程度与蒽环类药物剂量成正相关。

因此，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”，可能是由于个体差别，即患者体内蒽环类药物代谢相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同[16]。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。

蒽环类药物所致心脏毒性的主要临床表现为心电图异常、低血压及心律失常等，可以引起心肌病和充血性心力衰竭，严重者可能导致患者死亡。大部分患者使用蒽环类药物化疗后会较早出现心肌细胞的损伤，而且伴随时间的延长愈加明显。曲敬琨等[17]发现，使用蒽环类药物数年后，大约超过一半的患者心脏彩超检查可发现左心室组织和功能的亚临床变化，例如心脏后负荷的增加或心肌收缩力降低。

当前蒽环类药物引起心脏毒性的机制仍然不是非常明确，现有研究证据表明也许和其产生的自由基有关[18]，其可能的机制主要包括蒽环类药物螯合铁离子产生氧自由基，尤其是羟自由基的生成，最终导致心肌细胞膜脂质过氧化，引起心肌细胞线粒体的DNA受损等。其他的机制包括产生药物毒性代谢产物，释放血管活性胺，核苷酸及蛋白质合成受到抑制，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态，线粒体细胞色素C释放增加，以及呼吸链蛋白发生改变等。同时，蒽环类药物拥有亲心肌特征，与心磷脂的亲和力较高，更容易停留在心肌细胞，可以直接进入线粒体，与心磷脂结合，从而导致呼吸链功能抑制，造成心肌损伤。

注射用二丁酰环磷腺苷钙是一种蛋白激酶激活剂，它是人体内第二信使环磷腺苷(cAMP)的衍生物，细胞渗透性比环磷腺苷强，可以拮抗身体内磷酸二酯酶的降解，作用时间比较持久．cAMP可以促进三羧酸循环和一氧化磷酸化反应，有利于三磷腺苷的生成，改善细胞代谢和能量代谢，氧自由基生成受到抑制，改善微循环，保护缺血的心肌细胞，改善心脏窦房结P细胞功能，降低心律失常的发生率[19]。李新军等[20]研究发现二丁酰环磷腺苷钙治疗冠心病可以明显降低血清NT-pro BNP、LVEDD水平，提高LVEF及心输出量，可以有效的改善患者心功能，提高生活质量。李翔等[21]发现使用二丁酰环磷腺苷钙治疗冠心病心力衰竭结果显示其能有效降低血清 BNP、UA 及 hs-CRP 水平，减缓其病情，并显著提高患者的左心室泵血功能。

本研究采用含多柔比星方案化疗的同时联合使用二丁酰环磷腺苷钙后心电图异常的发生率、LVEF下降程度、NT-proBNP、cTnI和CK-MB的升高程度均小于对照组，表明在使用多柔比星的同时联合使用注射用二丁酰环磷腺苷钙可以有效的保护心脏，降低多柔比星所致的心脏损害的发生率，实验组心脏损伤的严重程度轻于对照组，从而保证了化疗的有效性和安全性，但是由于本研究入组的病例较少，随访时间较短，最长只观察了4周期化疗，有一定的局限性。蒽环类化疗药物所致的心肌损伤的病理机制非常复杂，试图通过一种药物彻底治疗或者预防似乎还不太现实，通过多种方式、多靶点和多途径的综合治疗方面值得进一步深入研究。

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Clinicalstudyofcalciumdibutyryladenosinecyclophosphateinpreventionofsubacutecardiotoxicityinducedbydoxorubicinchemotherapy

Miao Yandong， Quan Wuxia

DepartmentofIntegratedTraditionalandWesternMedicine，thePeople’sHospitalofQingyang，Qingyang745000，China

MiaoYandong，Email:miaoyandong11@126.com

ObjectiveTo observe the protective effect of calcium dibutyryladenosine cyclophosphate in subacute cardiotoxicity induced by doxorubicin chemotherapy.MethodsTotally 47 cases of breast cancer and lymphoma were randomly divided into control group(n=23) and treatment group(n=24). Both groups

the chemotherapy regimens containing doxorubicin and the treatment group had an addition injection of calcium dibutyryladenosine cyclophosphate. Both groups received four complete cycles of chemotherapy. The ECG changes， echocardiography (left ventricular ejection fraction， LVEF)， N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)， cardiac troponin I (cTnI) and CK-MB values in both groups were observed before the chemotherapy and after two and four cycle chemotherapy.ResultsUpon comparing the ECG changes， LVEF， cTnI， NT-proBNP and CK-MB values of both groups before 48 hours of the chemotherapy and after one week of two and four cycle chemotherapy， treatment group had lesser incidence rates in abnormal ECG， decreased LVEF， increased cTnI， NT-proBNP and CK-MB (P<0.05).ConclusionCalcium dibutyryladenosine cyclophosphate may reduce the cardiotoxicity induced by doxorubicin chemotherapy.

breast neoplasms; lymphoma; cardiotoxins; doxorubicin; calcium dibutyryladenosini cyclophosphas

缪延栋，Email：miaoyandong11@126.com

R737.9；R733

A

1004-583X(2017)12-1053-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.009

2017-09-02 编辑:王秋红