95例肿瘤合并肺栓塞患者临床特点分析

崔向丽，万子睿，侯珂露，王子惠，马 卓，邝土光，李积凤，龚娟妮，刘丽宏，杨媛华

(首都医科大学附属北京朝阳医院 a.药事部；b.呼吸与危重症医学科、北京呼吸疾病研究所，北京 100020)

·论著·

95例肿瘤合并肺栓塞患者临床特点分析

崔向丽a，万子睿a，侯珂露a，王子惠a，马 卓a，邝土光b，李积凤b，龚娟妮b，刘丽宏a，杨媛华b

(首都医科大学附属北京朝阳医院 a.药事部；b.呼吸与危重症医学科、北京呼吸疾病研究所，北京 100020)

目的探讨肿瘤合并肺栓塞患者的临床特点，为临床肿瘤合并肺栓塞早期预防和诊治提供依据。方法对我院2014年1月至2016年12月收治的肿瘤合并肺栓塞的患者临床资料进行回顾性分析。结果恶性肿瘤合并肺栓塞患者95例，平均年龄(62.7±11.8)岁，≥60岁56例，占58.9%，其中腺癌56例，合并下肢单纯深静脉血栓(DVT) 49例，合并高血压48例，合并糖尿病有18例，合并高胆固醇血症14例，合并高尿酸血症12例。肺栓塞诊断在肿瘤诊断之前有18例，肺栓塞与肿瘤同时诊断30例，肺栓塞诊断在肿瘤诊断之后47例。30例接受化疗或靶向药物治疗间期发生肺栓塞，16例化疗方案含铂类药物。2例接受溶栓联合低分子肝素抗凝治疗，67例单独接受低分子肝素抗凝治疗，22例接受低分子肝素桥接华法林抗凝治疗，3例接受利伐沙班抗凝治疗。92例抗凝治疗后症状缓解，有效率96.8%。结论年龄≥60岁，病理类型为腺癌、合并DVT、恶性肿瘤诊断3个月内患者高发肺栓塞，恶性肿瘤合并肺栓塞患者的早期诊断、预防与治疗是降低病死率及改善预后的关键因素。

肺栓塞；肿瘤；肝素

静脉血栓栓塞(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞，在肿瘤患者比较常见，也是肿瘤患者第二大死亡原因。12%左右的肿瘤患者会发生VTE，尽管可以抗凝治疗，肿瘤相关的栓塞较非肿瘤患者的VTE复发风险及出血风险都增高，仅有12%肿瘤并发VTE患者生存期超过1年[1-2]。尸检结果显示50%肿瘤患者合并DVT，30%～50%肿瘤患者发生肺栓塞[3-5]。肿瘤患者发生VTE后严重影响生存质量， 延误了抗肿瘤治疗的时机，而导致生存期缩短。肺栓塞临床症状缺乏特异性， 容易误诊、漏诊[6]。本研究回顾性分析2014年1月至2016年12月北京朝阳医院呼吸科收治的95例恶性肿瘤合并肺栓塞患者的临床特点和治疗情况，旨在为肿瘤合并肺栓塞的早期诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1病例选择 2014年1月至2016年12月我院收治合并肺栓塞的肿瘤患者95例，其中男40例，女55例，年龄33～93岁，平均(62.7±11.8)岁，其中≥60岁56例(58.9%)，<60岁39例(41.1%)，60～70岁33例(34.7%)。血型分布O型血38例，占比最大(38.4%)。A型血19例，B型血26例，AB型12例。

1.2研究项目 包括患者临床特征、发病部位、肿瘤病理类型，肺栓塞的发生时间、危险因素及治疗转归情况。

1.3疗效判断标准 ①显效：呼吸困难、胸痛等症状明显减轻或消失，动脉氧分压上升>75%，CT或核素CT扫描(ECT)显示：肺动脉段血栓或缺损肺段减少>75%；②有效：呼吸困难、胸痛等症状较前减轻或消失，动脉氧分压上升50%～75%，CT或ECT显示:肺动脉段血栓或缺损肺段减少50%～75%；③无效：呼吸困难、胸痛等症状无明显减轻，动脉氧分压无明显上升，CT或ECT显示：肺动脉段血栓或缺损肺段无明显变化；④恶化(死亡):呼吸困难、胸痛等症状进行性加重，动脉氧分压进行性下降，CT或ECT显示:肺动脉段血栓或缺损肺段较前增加[3]。

1.4肺栓塞诊断标准 按2015年中华医学会呼吸病学分会制定的《急性肺栓塞诊断和治疗中国专家共识》诊断标准：①存在VTE发生危险因素; ②有呼吸困难、呼吸加速、胸痛或晕厥等临床表现；③螺旋CT肺动脉造影(CTPA)、核素肺V/Q 显像、磁共振肺动脉造影(MRPA)或肺动脉造影(PAA)等任何一项检查阳性即可确诊。

2 结 果

2.1临床表现及合并症 95例患者胸闷、喘憋、气短70例、呼吸困难5例、有胸痛26例， 胸闷伴心悸2例、咳嗽5例、胸闷伴头晕4例，无明显症状10例。合并下肢DVT 49例，合并高血压48例，合并糖尿病18例，合并高胆固醇血症14例，合并高尿酸血症12例。

2.2肺栓塞部位 通过CTPA确诊肺栓塞91例，通过核素肺V/Q 显像确诊肺栓塞4例。其中双肺动脉动脉主干及分支多发肺栓塞23例，右肺动脉主干及分支、叶段、基底段肺栓塞37例，左肺动脉及分支肺栓塞16例，左肺或右肺动脉基底段9例，外院CTPA诊断肺栓塞8例，具体部位不详。

2.3病理类型 95例患者中手术57例，化疗28例。通过手术或活检病理确诊恶性肿瘤，其中腺癌56例(58.9%)。肺恶性肿瘤36例(36.4%)，其中肺腺癌25 例，肺鳞癌3例，肺动脉肉瘤4例，不详5例；肝癌5例，乳腺癌8例，子宫内膜癌6例，结直肠癌4例，卵巢癌3例，前列腺癌3例，食管癌3例，胃癌2例， 胰腺癌2例，肾癌2例，膀胱癌2例，脑肿瘤2例。其他包括下颌肿瘤、甲状腺癌、白血病、胆管癌、多发性骨髓瘤、腹腔肿瘤、输尿管癌等各1例。肿瘤发生转移23例，其中淋巴结转移9例，骨转移3例，肝转移3例，肺转移3 例，多发转移5例。

2.4肺栓塞发生时间 30例患者在确诊肺栓塞住院期间检查同时发现恶性肿瘤，47例在恶性肿瘤确诊后诊断肺栓塞，18例肿瘤确诊前发生肺栓塞， 61例接受手术治疗，见图1。术后1周内发生肺栓塞4例。

图1 肺栓塞与肿瘤发生时间的关联性

2.5肿瘤化疗和靶向治疗方案 95例患者中有30例接受化疗或靶向治疗间期发生肺栓塞，其中13例肺腺癌接受化疗，其他16例包括小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺动脉肉瘤。化疗方案中含铂类药物方案16例(53.3%)，其中含奈达铂方案9例，含卡铂方案2例，含顺铂方案4例，含奥沙利铂方案1例。靶向治疗包括埃克替尼、吉非替尼、索拉非尼。见表1。

2.6肺栓塞治疗 2例高危肺栓塞患者合并低血压休克，接受了阿替普酶溶栓治疗，92例初始选用低分子肝素抗凝治疗0.01 ml/kg，1次/12 h。1例接受了磺达肝癸钠治疗，低分子肝素维持治疗67例，低分子肝素初始治疗后接受了华法林维持抗凝治疗22例，初始剂量3～5 mg，使国际标准化比值(INR)达到2～3后停用低分子肝素，单用华法林抗凝。5例患者接受了利伐沙班维持抗凝治疗，初始剂量15 mg，2次/d，3周后20 mg，1次/d继续抗凝治疗。92例抗凝治疗后症状缓解，有效率96.8%，3例患者由于肿瘤转移、放射性肺炎死亡。

表1 肿瘤肺栓塞患者接受化疗及靶向治疗方案

3 讨 论

肿瘤患者因年龄大、衰竭、手术、中心静脉置管、心功能不全、淋巴结肿大压迫引起局部血流障碍等原因可造成血的淤滞，使激活的凝血因子不能被正常的血流稀释和清除。而且，血流淤滞将导致内皮细胞的缺氧损害，内皮抗凝功能的异常， 也可造成血栓前状态。VTE是恶性肿瘤患者最常见的并发症之一，严重影响肿瘤患者的生活质量及生存预后[7]。本研究中入组95例合并肺栓塞的恶性肿瘤患者。临床特征如肺癌、O型血、≥60岁的肺栓塞患者占比高。病理类型腺癌58.9%(56/95)，其中肺腺癌27.4%(26/95)。胰腺癌等腺癌中的观察发现栓塞占比明显高于其他病理类型肿瘤，而本研究也发现肺腺癌增加肺栓塞发生风险。 Geerts等[8]认为是腺癌分泌黏蛋白成分激活促凝因子导致血栓形成。晚期肿瘤发生栓塞所占比例高，预后差。本研究中有23例患者肿瘤发生转移，包括肝转移、骨转移、淋巴结及多处转移，肿瘤转移加重血液高凝状态，是其发生率增高的主要原因。

恶性肿瘤患者易伴发VTE的原因主要包括肿瘤细胞释放促凝物质(黏蛋白)、凝血系统激活物质(组织蛋白酶)、纤维蛋白原或者血小板升高、化疗药物破坏血管内皮细胞等[9]。此外， 抗肿瘤疗法是导致肿瘤患者易发生血栓的重要因素。Khorana等[10]认为化疗药物治疗导致的血管损伤有3 种类型：药物直接影响血管内皮细胞膜的完整性，如博莱霉素、卡氮芥、长春新碱，药物对血管内皮细胞膜完整性的延迟影响，如多柔比星; 药物使血浆蛋白C 和血浆蛋白S水平可逆性降低，如环磷酰胺、甲氨蝶吟、氟尿嘧啶。国内仅有唐冬秀[11]研究奥沙利铂引起静脉栓塞的发生率14%，PICC组较外周浅静脉组化疗显著降低静脉血栓发生率。加拿大卫生部共收到18份与顺铂使用有关的VTE报告。所有病例被确定为可能与顺铂相关。癌症患者本身发生静脉血栓栓塞和相关致死性并发症的风险较高。同时，世界卫生组织数据库中有520个与顺铂有关的静脉病例。另外，Seng等[12]在系统评价中分析了接受癌症治疗患者的静脉血栓栓塞发生率，认为接受顺铂治疗实体肿瘤患者的静脉血栓栓塞风险高于非顺铂治疗者。Kroger等[13]研究也显示铂类作为肺癌化疗的主要药物，是VTE发生的独立风险因素。本研究95例肿瘤患者中有30例患者化疗期间或化疗后发生肺栓塞，其中用铂类药物化疗的有16例，包括含奈达铂方案9例，含卡铂方案2例，含顺铂方案4例，含奥沙利铂方案1例。本研究也充分证实了含铂类药物的化疗方案是引起肺栓塞的风险因素。

2016年美国肿瘤相关肺栓塞的指南[14]提出了对门诊低风险肿瘤患者不推荐常规进行抗凝预防VTE，对门诊高风险患者(Khorana评分≥3或者胰腺癌)常规用低分子肝素抗凝预防VTE；肿瘤急诊入院患者预防用低分子肝素或肝素预防VTE，因肿瘤进行腹部手术、骨盆手术，并合并高风险因素如制动、肥胖或者VTE病史，术后至少抗凝4周。对于肿瘤确诊合并VTE的患者，目前首选治疗方案是低分子肝素至少治疗6个月，如果肿瘤稳定，放化疗等风险因素去除，可以暂时停止抗凝治疗。如果VTE复发风险仍然存在，建议继续抗凝治疗。目前肿瘤合并VTE 6个月以后的临床研究正在进行中。本研究中67例患者接受了低分子肝素的维持抗凝治疗，22例出院后接受了华法林维持抗凝治疗，5例接受了利伐沙班抗凝治疗。住院期间92例初始选用低分子肝素抗凝治疗，疗效确切，97%患者好转出院。

本研究中因喘憋、胸痛、气短等呼吸困难等症状入院通过CTPA或核素扫描确诊肺栓塞，住院期间同时确诊恶性肿瘤30例(31.6%)，占比最大，此外，肿瘤确诊后3个月内发生肺栓塞23例(24.2%)，肺栓塞前3个月确诊肿瘤24例(25.3%)，肿瘤确诊前发生肺栓塞18例(18.9%)。复旦大学附属肿瘤医院5年间共收治肿瘤患者207 514例，其中VTE患者196例，肿瘤并发VTE发生率为0.94‰。腺癌在妇科肿瘤(56.5%)、胃肠道肿瘤(91.7%)、肺癌(71.4%)和胰腺癌(80%)中所占比例较高。腺癌为肿瘤患者并发肺栓塞的高危险因素[15]。Chew等[16]发现235 149例恶性肿瘤患者的VTE在恶性肿瘤诊断后的最初几个月高发，之后VTE发病率逐渐降低。Blom等[17]研究结果也提示恶性肿瘤诊断后3个月内发生VTE风险最高，3个月至1年后风险降低。本研究结果显示年龄≥60岁，肺癌、病理类型为腺癌、合并DVT、恶性肿瘤诊断3个月内患者高发肺栓塞，存在肺栓塞高风险因素的肿瘤患者应尽早进行抗凝预防，发生肺栓塞后应规范进行低分子抗凝治疗。片玲玲等[18]研究发现107例恶性肿瘤合并VTE患者中， DVT 90例(84.1%)，肺栓塞17例(15.9%)，69例VTE发生于恶性肿瘤诊断后3个月内(64.5%)，VTE发生于恶性肿瘤诊断后3个月内43例(40.2%) VTE 发生于手术后1周内30例(28.0%)。

本研究显示临床特征如年龄≥60岁、0型血、 病理为腺癌患者易高发肺栓塞。肺栓塞诊断同时发现肿瘤占比最高，铂类药物化疗高发肺栓塞。

[1] 王喆，张云亭，郭志， 等.恶性肿瘤与静脉血栓形成关系研究进展[J]. 中国肿瘤， 2008， 35 (24): 1429-1433.

[2] 姜明明，袁雅冬. 恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症[J].临床荟萃， 2016， 31(4): 373-377.

[3] 傅立军，高旭滨，管丽华，等.急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志， 2016，44(3): 197- 211.

[4] 常靓，刘巍. 恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞的发病机制及防治研究进展[J].临床荟萃，2011，12(6):1098-1101.

[5] Timp JF， Braekkan SK， Versteeg HH， et al. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis[J]. Blood， 2013， 122(10): 1712-1723.

[6] Khorana AA， Dalal M， Lin J， et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States[J]. Cancer， 2013， 119(3):648-655.

[7] Carrier M， Cameron C， Delluc A，et al. Efficacy and safety of anticoagulant therapy for the treatment of acute cancer-associated thrombosis: a systematic review and meta-analysis [J]. Thromb Res， 2014， 134(6):1214-1219.

[8] Geerts WH， Bergqvist D， Pineo GF， e t al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)[J]. Chest， 2008， 133(6 Suppl): 381S-453S.

[9] Malgor RD， Bilfinger TV， Labropoulos N. A systematic review of pulmonary embolism in patients with lung cancer[J]. Ann Thorac Surg， 2012， 94(1):311-316．

[10] Khorana AA， Dalal M， Lin J， et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States[J]. Cancer， 2013，119(3):648-655.

[11] 唐冬秀.肿瘤患者行奥沙利铂化疗时不同输液途径发生静脉血栓的几率观察[J].医学信息，2010，5(9):2297.

[12] Seng S， Liu Z， Chiu SK， et al. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with cisplatin: a systematic review and meta-analysis [J]. J Clin Onc， 2012， 30(35): 4416-4426.

[13] Kroger K， Weiland D， Ose C， et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients[J]. Ann Oncol， 2006， 17(2):297-303.

[14] Khorana AA， Carrier M， Garcia DA， et al. Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism[J]. J Throm Thromb， 2016， 41(1):81-91.

[15] 申丽华，张忠伟，朱彪. 肿瘤并发静脉血栓形成196例临床分析[J]. 中国癌症杂志，2016，26(4)：338-345.

[16] Chew HK， Wun T， Harvey D， et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers[J]. Arch Intern Med， 2006，166(4):458-464.

[17] Blom JW， Doggen CJ， Osanto S， et al. Malignancies， prothromboticutations， and the risk of venous thrombosis[J]. JAMA， 2005，293 (6):715-722.

[18] 片玲玲，王 旭，牛 超，等. 恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞107例临床分析[J].临床荟萃，2012，27(14)：1226-1229.

Clinicalfeatureof95casesinmalignanttumorwithpulmonaryembolism

Cui Xianglia， Wan Ziruia， Hou Kelua， Wang Zihuia， Ma Zhuoa， Kuang Tuguangb， Li Jifengb， Gong Juannib， Liu Lihonga， Yang Yuanhuaba.

DepartmentofPharmacy;b.DepartmentofRespiratoryandCriticalMedicine，BeijingChaoyangHospital，BeijingInstituteofRespiratoryMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China

YangYuanhua，Email:yyh1031@sina.com

ObjectiveTo explore the clinical feature of malignant tumor accompanied with pulmonary embolism (PE)， which may provide the evidence for early prevention， diagnosis and treatment.MethodsClinical data of patients diagnozed with PE and tumor during from January 2014 to December 2016 were retrospectively analyzed.ResultsIn 95 cases of tumor with PE， the average age was (62.7±11.8) years， 56 cases (58.9%) were ≥60 years， 56 cases were with pathology of adenocarcinoma， 49 cases were complicated with lower limb DVT， 48 cases were complicated with hypertension， 18 cases were complicated with diabetes， and 14 cases were complicated with hypercholesterolemia， and 12 cases were complicated with hyperuricemia， 18 cases were diagnozed of PE before tumor， 30 cases diagnozed PE and tumor simultaneously， 47 cases diagnozed PE after tumor. 30 cases suffered from PE during chemotherapy or targeted medication. The therapies were several combinations， as 16 cases

chemotherapy with platinum drugs， 2 PE patients received thrombolytic therapy combined with low molecular weight heparin (LMWH)， 67 cases LMWH maintenance anticoagulation therapy， 22 cases LMWH bridging anticoagulation with warfarin therapy， 3 patients anticoagulation therapy of rivaroxaban. 92 (96.8%) patients were relieved after anticoagulation therapy.ConclusionAge ≥60 years， pathology of adenocarcinoma， combined DVT，with in 3 months after diagnosis of malignant tumor are at high risk of PE. Early diagnosis， prevention and treatment of patients with malignant tumor complicated with PE are key factors to reduce the mortality and improve the prognosis.

pulmonary embolism; tumor; heparin

国家自然科学基金青年项目(81603197)

杨媛华， Email: yyh1031@sina.com

R563.5

A

1004-583X(2017)12-1041-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.006

2017-08-02 编辑:王秋红