边缘区淋巴瘤的诊断和治疗进展

皇 荣， 范 磊

(南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 血液科，南京 江苏 210029)

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边缘区淋巴瘤的诊断和治疗进展

皇 荣， 范 磊

(南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 血液科，南京 江苏 210029)

边缘区淋巴瘤是一种起源于淋巴结边缘区的惰性淋巴瘤，包括3种亚型:黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue， MALT)淋巴瘤、脾B细胞边缘区( splenic marginal zone lymphoma， SMZL)淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma， NMZL)。虽然不同边缘区淋巴瘤(MZL)免疫表型和遗传特点方面有部分重叠，但临床和肿瘤生物学各有特点，近年来随着对MZL发病机制深入了解，临床诊断和治疗不断进展。本文主要从转化医学研究、临床特点、诊断和治疗等方面介绍本病近年来的研究进展。

淋巴瘤；淋巴结；治疗；诊断

范磊，血液学博士，江苏省人民医院血液科副主任，副教授，硕士研究生导师。中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员会副主委，江苏省医学会血液分会青年委员会副主委，江苏省首批卫生拔尖人才，江苏省“333工程”培养对象，江苏省六大高峰人才。《白血病·淋巴瘤》和《中国实用内科杂志》编委。2009-2010年于美国纽约Columbia & Cornell大学附属NewYork-Presbyterian医院从事博士后临床基础研究。研究方向为淋巴肿瘤的分子靶向诊断和治疗。

边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphomas， MZLs)是一组起源于淋巴结滤泡边缘区B细胞的惰性淋巴系统恶性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的8%～15%，亚洲国家发病率高于西方欧美国家。目前世界卫生组织(WHO)将MZL分成3种亚型：黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、脾B细胞边缘区淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)。其中，MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤。本文主要依据不同亚型MZL近年来诊疗方面的研究进展进行综述。

1 MALT淋巴瘤

MALT淋巴瘤占所有MZL的50%以上，是MZL发病率最高的亚型。MALT淋巴瘤病因和发病机制目前尚不完全明确，但回顾性研究提示可能与以下因素有关：①病原体感染：眼部MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染、胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌(Hp)感染、肺部MALT淋巴瘤与无色杆菌感染有关等；②自身免疫性因素：甲状腺MALT淋巴瘤常合并桥本甲状腺炎病史、腮腺MALT淋巴瘤合并干燥综合征病史等；③炎症慢性刺激：眼部、肺部和肠道等慢性炎症刺激等；④其他原因。回顾性研究发现MALT淋巴瘤多发生在结外器官，以胃部MALT淋巴瘤最为常见，其他非胃MALT淋巴瘤好发部位依次为：腮腺、眼附器、皮肤、肺部和甲状腺等[1]。

Moody等[2]研究提示慢性抗原刺激和特定基因突变在MALT淋巴瘤发生中均发挥重要作用，但是其中任何单一因素都不足以导致疾病恶变的发生，MALT淋巴瘤的发生发展很大程度上依赖于两者之间的相互促进作用。该研究回顾性检测了179例不同部位MALT淋巴瘤患者的免疫球蛋白重链可变区(IGHV)使用与17种基因突变，结果发现眼附属器MALT淋巴瘤中IGHV4-34与TNFAIP3基因失活性突变(编码NF-κB通路负调控因子)之间存在重要联系；腮腺MALT淋巴瘤IGHV1-69使用明显增多(54%)，但与所研究的17种基因突变均无相关性；MALT淋巴瘤缺乏其他以NF-κB 为中心的B细胞淋巴瘤的典型表型，例如CD79B， CARD11， MYD88， TNFRSF11A和TRAF3突变。由于突变或缺失导致的TNFAIP3失活在携带IGHV4-34使用[7/13(53.5%)]的MALT淋巴瘤患者尤其是眼附属器MALT(OAML)淋巴瘤患者中发生率(70%)更高[2]，本研究一定程度揭示抗原刺激和基因突变在MALT淋巴瘤疾病发生发展中的作用，并且不同部位MALT淋巴瘤IGHV使用偏向不同提示可能与接受不同抗原刺激所致。

对于MALT淋巴瘤预后分层，由于疾病异质性较大，以往多无统一危险度积分系统，Thieblemont等[3]通过对IELSG-19临床试验中401例不同部位MALT淋巴瘤患者临床资料分析发现：晚期病变(Ⅲ～Ⅳ期)、高龄(>70岁)和乳酸脱氧酶(LDH)升高是MALT淋巴瘤预后独立不良因素，据此3个参数将MALT淋巴瘤患者分为3个危险度分层(MALT-IPI)：低危组0分、中危组1分和高危组≥2分，对应的5年无事件生存(EFS)在3组间分别为70%， 56% 和29%，本研究进一步在633例MALT淋巴瘤患者中进行验证，证实此模型的有效性。治疗方面，由于MALT淋巴瘤发生于结外部位，疾病容易早期发现，临床诊断时大多为早期局限性病变，因此临床多采用以手术、放疗为主的局部治疗为主，只是对于少数晚期患者会采用系统性治疗。

1.1胃MALT淋巴瘤 目前已有多项研究表明胃部MALT淋巴瘤和Hp感染密切相关，利用不同的检测方法大部分胃MALT淋巴瘤患者可以检测出Hp。目前临床检测Hp感染的方法有局部组织培养、聚合酶链反应(PCR)、血清学检测、粪便抗原检测、C13呼气法，快速尿素酶检测法等，其中局部组织培养和C13呼气法是较为常用的方法。由于胃部MALT淋巴瘤较高的Hp感染率，因此目前使用积极的多药联合清除Hp感染是早期胃MALT患者主要的治疗方法[4]。一般而言，对于初诊胃MALT淋巴瘤患者经过全面评估确诊为早期病变(IE或IIE)并且Hp感染阳性患者，大多建议使用四药联合(质子泵抑制剂、阿莫西林、克林霉素和胶体果胶铋)的方案两周清除Hp感染，其后每3个月复查胃镜和Hp感染，如果Hp感染仍然为阳性可以考虑二线抗Hp治疗，而对于胃局部MALT淋巴瘤，如果疾病好转或者稳定都可以继续随访，通过单纯抗Hp治疗，超过80%患者可以持续缓解甚至疾病治愈，但是对于随访超过1年仍然有肿瘤组织残留的患者，可以考虑采用二线治疗清除残留肿瘤组织，目前认为针对胃部的局部放疗或者采用利妥昔单抗单药治疗是较为有效的方法，对于抗Hp无效或者Hp感染阴性患者完全缓解率可以达到46%～80%，5年疾病特异性生存达到93%，并且治疗相关不良反应较小[5]。虽然大部分早期Hp感染阳性的胃MALT淋巴瘤患者对于抗Hp治疗反应较好，但是仍然有10%～20%的患者会出现抗Hp治疗耐药，目前认为晚期病变、组织学存在大细胞转化成分、近端胃位置、胃镜下非浅表和深层浸润以及存在t(11; 18)/API2-MALT1易位的患者可能出现对于抗Hp治疗反应不佳，此类患者需要密切观察和随访病情，必要时及时更换治疗方案[6]。

对于初诊时Hp感染阴性的早期胃MALT淋巴瘤患者建议直接采用局部放疗，如果不适合采用放疗的患者可以考虑利妥昔单抗单药治疗也可以获得不错的疗效。对于晚期的胃部MALT淋巴瘤患者，由于伴有身体其他部位的累及，因此多建议采用利妥昔单抗联合化疗的全身系统性治疗。

1.2眼附属器MALT淋巴瘤(OAML) 原发眼部淋巴瘤是一种罕见的淋巴瘤亚型，病理类型多样，其中MALT淋巴瘤大约占所有眼部淋巴瘤的54%，女性发病率高于男性，OAML一般病灶仅局限于眼附属器官(眼睑、结膜、泪器、眼外肌和眼眶等)，大多数OAML起病时为单侧眼附器发病，但仍有38%患者诊断时发现多发病灶。该病发病机制一般认为与长期暴露于特定病原体(鹦鹉热衣原体)、药物、慢性抗原刺激及免疫失调有关，局部淋巴组织从反应性淋巴样增生逐步发展为克隆性淋巴系统肿瘤。OAML临床特征性表现为泪腺、眼眶、结膜肿块或明显的眼睑肿块、眼球突出、疼痛或复视，或无症状。典型的结膜病损表现为鲑鱼肉样或粉红肉样外观，也可出现鼻泪管引流系统的累及。预后因素方面年龄大于65岁、非I期病变、LDH升高和骨髓活检阳性认为是OAML的预后不良因素。

治疗方面，由于OAML发病率低，因此国际和国内尚无标准一线推荐方法。由于部分OAML患者伴有鹦鹉热衣原体感染，因此对于病原体检测阳性患者可以考虑使用抗鹦鹉热衣原体治疗，常用的抗生素包括多西环素和其他大环内酯类药物，完全缓解(CR)率约20%，部分缓解(PR)率约为55%；鹦鹉热衣原体感染阴性的OAML患者疾病发病位置特殊，大多数为早期病变，因此可以采用包括手术、放疗为主的局部治疗方法。采用局部放疗±手术的治疗方式，95.9%的OAML患者可以得到较好的局部疾病控制，5年的无疾病生存达到86.4%，总生存可以达到93.8%，放疗剂量多控制在30 Gy以内，有报道提示剂量超过30 Gy可以降低疾病复发，但是治疗相关不良反应随之增加，局部放疗主要的不良反应为白内障、干眼、结膜炎、角膜炎，令人担心的眼部失明则很少发生。如果是双侧发病或者累及视神经等深部组织是疾病复发的高危因素。

1.3其余部位MALT淋巴瘤 MALT淋巴瘤其他多发的部位还包括皮肤、腮腺、甲状腺、肺部和乳腺等，如果是局部病变多采用手术、放疗等局部治疗方法，如果是晚期病变则建议联合全身系统性治疗控制疾病。

2 SMZL

SMZL起源于次级淋巴滤泡边缘区的记忆B淋巴细胞，是一种少见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占淋系肿瘤2%。大约20%SMZL患者伴发自身免疫性疾病[自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、自身免疫性血小板减少性紫瘢(ITP)等]。本病临床表现和预后存在异质性，大多数患者中位生存时间8～10年不等， 但10%～20%患者会出现大细胞转化，预后较差。由于形态学的相似性，以往部分SMZL被误诊为CD5-的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。本病中位发病年龄68岁，无性别差异。多累及脾脏(白髓)和脾门淋巴结(其他部位淋巴结受累较少)，大多数SMZL在确诊时已侵犯骨髓，约有1/3肝脏受到累及，外周淋巴结极少受累及(17%)。因为骨髓和肝脏的高累及率，许多患者诊断时即为Ⅳ期[7]。本病25%患者初诊时没有临床症状， 很少伴有B症状及LDH升高。实验室检查方面，外周血涂片可见绒毛状淋巴细胞，25%患者存在血细胞减少，1/3患者伴有单克隆球蛋白(M蛋白，常为IgM)[8]。本病免疫表型没有特征性，常表达CD19、 CD20、CD22、CD79a、CD79b、FMC7及IgM；而CD5、CD10、CD43、BCL6、cyclin D1以及CD103多为阴性；CD23、IgD及cIg等免疫表型没有特异性。CLL的Matutes积分多≤2分； CD5dim达10%～25%，可共表达CD23或CD43，需与CLL鉴别；CD11c和CD25有时阳性，CD103和CD123几乎均阴性。染色体核型分析显示80%病例为复杂核型，7q-最为常见，约占30%，Del(17p)的发生率在3%～17%。分子生物学方面SMZL存在IGHV1-2使用偏向，NOTCH2和KLF2突变在疑难疾病鉴别诊断中具有一定价值，但可见于其他惰性B淋巴瘤，临床提示预后差。

SMZL临床表现具有异质性，这与患者的肿瘤负荷、体能状态有关[7]。脾脏病理是诊断的金标准，但是由于缺乏其他特异性的诊断指标，加之部分患者不能接受脾脏手术，因此以往SMZL诊断方面较为困难。2008年Matutes等[9]提出了SMZL最低诊断标准，具体为：符合以下1项即可诊断SMZL：①脾脏组织活检+CLL免疫表型积分≤2分；②典型细胞形态学表现+CLL免疫表型积分≤2分+CD20阳性细胞窦内浸润(如脾组织无法获得)。因此，目前临床怀疑SMZL的患者，在缺乏脾脏病理的情况下，依据血液和骨髓的详细检查也可以确立SMZL的诊断。

在治疗方面，意大利团队报道大约32%的SMZL患者伴发丙型肝炎病毒(HCV)感染，并使用干扰素联合利巴韦林方案可以使得此类患者淋巴瘤可得到控制，总缓解(ORR)率和CR率分别为77%和47%，78%的患者持续病毒学缓解；中位随访时间为3.3年，中位缓解持续时间为23个月；5年无进展生存率(PFS)和总体生存率(OS)分别为78%和94%，近期另一项不含干扰素的抗HCV治疗也提示对于伴发HCV感染的SMZL患者，单纯抗HCV治疗可以使得淋巴瘤相关治疗反应率为73%，两项研究证实HCV感染与SMZL密切相关[10]。但是，本中心的回顾性研究表明中国SMZL人群HCV发生率显著低于欧洲国家(大约3%)，因此提示东西方SMZL患者在发病病因上存在差异。对于HCV感染阴性的SMZL患者，在开始治疗前需要评估治疗指征，如果不存在治疗指征可以暂时观察和随访，但是如果存在血细胞减少、脾脏梗死或者脾脏肿大所致的压迫症状等就需要开始治疗。目前对于有症状的SMZL患者推荐的一线治疗方案是单药利妥昔单抗或者脾脏切除术，两者都有较好的近期疾病控制率，但是回顾性资料显示单药利妥昔单抗治疗的复发率低于脾脏切除，并且有资料显示，在诱导治疗后继续使用利妥昔单抗进行维持治疗将进一步降低疾病的复发[11-12]。同时分析发现在单药利妥昔单抗的基础上联合化疗并不能进一步增加疗效，相反治疗相关不良反应增加。

3 NMZL

NMZL是成熟B细胞来源的边缘区淋巴瘤，临床大多侵犯淋巴结而结外器官累及极少，NMZL在所有MZL中发病率最低，大约只占10%，中位诊断年龄59岁，男女比例相当。患者诊断时多为晚期病变，全身广泛浅表、胸腹部淋巴结肿大，但多为非巨块型。1/3NMZL患者骨髓受累，10%患者单克隆IgM增高，大约15%NMZL患者会出现大细胞转化(中位时间为4.5年)，预后较差。常见染色体异常包括+3、+18、+7、+12、6q-、IGHV4-34 gene (30%)[13]，近年来高通量测序提示NMZL和SMZL中存在KLF2、PTPRD 和TNFAIP3等新型分子突变，提示NK-κb、STAT3等信号通路存在异常，可能和疾病的发生发展有关。

治疗方面由于针对NMZL设计的前瞻性临床试验较少，因此没有推荐方案，临床对于NMZL的治疗基本参照其他惰性淋巴瘤。具体而言，临床治疗基本参照滤泡淋巴瘤治疗原则：首先排除少数HBV、HCV等病毒感染相关NMZL外，对于早期局限性病灶推荐采用局部放疗或单药利妥昔单抗治疗；对于晚期病变患者，如果没有治疗指征可采取观望等待的策略，反之有治疗指征的NMZL患者可以采取系统性治疗，包括联合免疫化疗等[14-15]。

总体而言，MZL无论在肿瘤生物学，还是在临床表现、诊断和治疗等方面都具有较高的异质性，不同亚型的患者采取不同的诊疗策略。由于MZL属于惰性淋巴瘤，大多数患者对于一线治疗疗效较好，预后佳，生存期较长。对于复发难治MZL患者可以考虑惰性淋巴瘤的二线治疗方案，近年来包括伊布替尼、来那度胺等新型药物也显现出令人鼓舞的临床疗效，进一步提高MZL患者的临床预后。

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Diagnosisandtreatmentadvanceinmarginalzonelymphoma

Huang Rong， Fan Lei

DepartmentofHematology，JiangsuProvincialPeople'sHospital，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China

Indolent B-cell lymphomas deriving from marginal zone in lymph node include three specific entities: mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma， splenic marginal zone lymphoma (SMZL)， and nodal marginal zone lymphoma (NMZL). The clinical and molecular characteristics are distinctive for each of these entities， although some phenotypic and genetic features are overlapping. With further understanding of mechanisms of MZL， clinical diagnosis and treatment progress rapidly. This review mainly focuses on the research progresses of translational field， clinical characteristics， diagnosis and treatment in recent years.

lymphoma; lymph nodes; treatment; diagnosis

范磊， Email: Fanlei3014@126.com

R733.4

A

1004-583X(2017)12-1013-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.001

Corrspondingauthor:FanLei，Email:Fanlei3014@126.com

2017-12-08 编辑:武峪峰