精神活性物质成瘾记忆的机制研究

周雨青 马 兰

(复旦大学药理研究中心 上海 200032)

专家简介马兰,复旦大学脑科学研究院院长,教育部长江学者奖励计划特聘教授。何梁何利科技进步奖、国家杰出青年基金获得者、科技部973计划“阿片类物质精神依赖的神经生物学机制”(2009—2013年)、“精神活性物质成瘾记忆的形成和消除”(2015—2019年)项目首席科学家、国家自然科学基金委“精神药物成瘾和记忆机制”创新研究群体带头人。现任中国生理学会副理事长、中国神经科学学会常务理事、SciRep等刊物编委。主要研究方向为药物成瘾和记忆机制,近年来主要研究工作包括：发现阿片类药物调控基因表达的表观遗传学途径和β抑制蛋白的核信使新功能;发现药物成瘾的跨代遗传,揭示觅药动机强化的表观遗传机制;揭示G蛋白偶联受体激酶不依赖于其激酶活性的新作用模式及其在学习记忆中的作用;发现成瘾记忆再巩固并不依赖于G蛋白,提出记忆再巩固的偏向性假说。上述研究结果发表在Cell、NatCommu等刊物上,先后获得国家自然科学二等奖两项、省部级科技一等奖多项。

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精神活性物质成瘾记忆的机制研究

周雨青 马 兰△

(复旦大学药理研究中心 上海 200032)

精神活性物质滥用已成为全球性的医疗、社会问题。成瘾记忆的本质是一种以精神活性物质引起的基因表达和神经突触可塑性改变为基础的病理性记忆。本文主要介绍近年国内外相关的研究成果。

精神活性物质; 成瘾记忆; 神经生物学机制

精神活性物质成瘾是一种以强迫性用药为特征的慢性复发性脑疾病,引起严重的公共健康和社会问题。成瘾记忆的本质是一种以精神活性物质引起的神经突触可塑性改变为基础的病理性记忆。如何消除成瘾者对毒品持久的、难以消除的记忆是防治成瘾的关键。对成瘾记忆形成及其消除机制的研究,是国家的重大需求,不仅具有重大应用价值,也是脑科学基础研究的重要前沿和重大科学问题。

近年来,国内外对精神活性物质成瘾记忆的机制进行了深入研究,取得了一系列进展。

成瘾记忆相关神经元的识别和功能药物成瘾的本质被认为是一种持久的难以消退的药物-环境线索关联性的病理性记忆。现有的记忆理论假说指出,记忆形成时激活的神经元参与记忆的提取过程,可能是记忆编码的细胞机制,被称为记忆的痕迹[1]。是否可以通过标记药物成瘾这种病理性记忆的记忆痕迹并操控其活性进行重编码,进而改变该病理性记忆？通过使用c-fos驱动基因表达的转基因小鼠,结合光遗传学方法,实现操控小鼠双侧海马记忆痕迹细胞的活性。进行条件位置偏爱训练并标记可卡因奖赏记忆的痕迹后,在一个全新的环境中激活可卡因奖赏记忆痕迹,同时给予足底电击,使得小鼠对可卡因偏爱程度降低,同时小鼠恐惧反应增强,该研究证实了对于可卡因奖赏记忆痕迹的操控后,小鼠的奖赏记忆被重编码为恐惧记忆。经过可卡因偏爱记忆的消退训练后,以强迫游泳作为应激刺激,小鼠也没有表现出对可卡因的偏爱。用可卡因药物点燃进行的记忆重建也明显受损。因此,海马DG区存在可卡因奖赏记忆痕迹,人为操控其记忆痕迹可以重编码可卡因奖赏记忆,进而破坏了原有的药物奖赏记忆。另外,在杏仁核脑区也发现了可卡因记忆痕迹神经元,抑制该类神经元活性导致可卡因奖赏记忆的提取受损[2]。药物成瘾的记忆痕迹神经元的基因转录水平发生显著变化,导致相关神经环路的异常可能和成瘾记忆的病态存在密不可分。

流行病学调查显示,可卡因依赖病史会增加后代可卡因依赖的风险[3-4]。研究人员采用模拟人类觅药行为的自给药模型进行了成瘾继代遗传的相关研究。根据大鼠在自给药中获药量和动机的不同进行量化评分,将其分为成瘾组和非成瘾组,观察其后代对可卡因成瘾的易感性。实验证明,具有较高可卡因获药量和觅药动机的大鼠可将成瘾易感性传递至F1、F2代。这种可继代遗传的表型是后天获得的,依赖于亲代的高觅药动机。这提示后天获得的表观遗传学修饰可能对可卡因成瘾的继代遗传起着重要作用。对F0、F1代精子进行了甲基化测序后,找到了一些可以保持的精子甲基化修饰改变。这些改变主要发生在发育相关的基因启动子区,且受到特定转录因子的调控。这些结果提示,亲代可卡因药物成瘾可能通过表观遗传学机制对后代的神经系统发育进行重构,使其具备了高的觅药动机[5]。

成瘾记忆的神经网络和可塑性

肾上腺素能神经系统 β-肾上腺素能受体主要通过其下游G蛋白依赖和β-arrestin依赖的方式分别激活下游信号通路[6-8],尤其是β-arrestin的作用逐渐被重视,该蛋白分子的功能不仅仅能介导受体的内吞,更为重要的是能独立介导受体下游信号分子的激活。过去的假说认为β-肾上腺素能神经递质系统通过G蛋白偶联的信号通路参与记忆形成[9]。研究发现可卡因CPP记忆的再巩固依赖于脑内β-肾上腺素受体下游β-arrestin 2依赖的信号通路,并非G蛋白偶联的信号通路。β-肾上腺素受体的非选择性拮抗剂propranolol能抑制可卡因条件位置偏爱记忆的再巩固,而G蛋白偏向性β-肾上腺素受体的拮抗剂carvedilol对该记忆的再巩固未见明显抑制,提示β-肾上腺素受体下游G蛋白依赖的信号通路不参与可卡因奖赏记忆的再巩固,而可能是β-arrestin介导的信号通路的激活参与其中。β-arrestin2基因敲除小鼠表现出可卡因奖赏记忆再巩固的明显缺陷,该基因敲除小鼠也表现出其他记忆再巩固的损伤,如物体辨别记忆,空间记忆,恐惧记忆的再巩固。研究结果表明β-arrestin 2偏向性肾上腺素受体信号通路在调控可卡因奖赏记忆再巩固中的关键性作用[10]。

多巴胺能神经系统 多巴胺调控药物奖赏行为的是重要的神经递质。多巴胺能神经元根据大脑活动需要释放多巴胺,同时又利用多巴胺转运体(dopamine transporter protein,DAT)作为“回收泵”将释放出去的多巴胺予以回收,调节细胞外多巴胺浓度。研究发现敲除Vav2基因可以抑制可卡因引起的行为敏化,深入研究发现,Vav2能够通过调节多巴胺转运体在质膜的分布,从而显著改变多巴胺“回收泵”系统的转运效率。如Vav2基因被敲除,“回收泵”功能异常提升,导致大脑伏隔核多巴胺的含量明显升高。为了寻找控制多巴胺“回收泵”的“开关”,利用分子生物学实验手段筛选到胶质细胞源性神经营养因子GDNF的受体Ret。研究结果显示,GDNF和Ret可以作为拨动和调节多巴胺“回收泵”的“开关”而起作用。当这套“开关”失灵(如Ret基因被敲除)的时候,动物呈现类似于Vav2基因敲除小鼠的表现。DAT细胞膜转运异常抑制可卡因奖赏记忆的形成,提示GDNF/Ret/Vav2信号通路对多巴胺转运体细胞膜转运的调节机制及其在可卡因成瘾记忆形成中的作用[11]。

研究表明,吗啡对VTA-DA神经元突触前谷氨酸释放有增加作用[12-13]。采用电生理结合光遗传学及药理学的方法,研究吗啡增加VTA-DA神经元突触前谷氨酸释放的作用机制,结果表明,VTA内的GABA能神经元对DA神经元突触前谷氨酸能输入具有紧张性抑制作用,该作用由突触前GABAB受体所介导,吗啡通过抑制GABA能神经元进而对DA神经元突触前谷氨酸能输入产生去抑制效应,导致DA神经元突触前谷氨酸释放增加,从而使DA神经元兴奋性增强;进一步采用脑区微量注射技术研究上述局部神经环路在吗啡影响大鼠自发行为(locomotion)活动中的意义,发现VTA局部脑区给予突触前GABAB受体拮抗剂可以取消吗啡诱导增加的大鼠自发活动。上述结果证明,吗啡对突触前谷氨酸释放的去抑制作用是导致吗啡诱导增加VTA-DA神经元放电和相关行为的主要原因[14]。

谷氨酸能神经系统 条件位置性厌恶(conditioned place preference,CPA)实验行为学模型用以模拟分析环境线索与药物戒断记忆提取之间关联的建立。研究发现杏仁核基底外侧部(basolateral amygdala,BLA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)核部和壳部、海马CA1等脑区的c-Fos蛋白表达在环境相关药物戒断记忆提取组相比生理盐水提取组有显著性的增加,而前边缘皮质(prelimic cortex,PrL)、前扣带回皮层(anterior cingulate cortex,ACC)、海马齿状回(dentate gyrus,DG)、CA3等脑区的c-Fos蛋白表达在各组间并未观察到明显的差异。采用活体荧光分子microsphere 逆向标记投射到相关脑区的BLA神经元,观察到慢性吗啡处理可增强投射到PrL 的BLA兴奋性谷氨酸能神经元突触前D1受体功能,而对投射到Hipp(hippocampus)及NAc的BLA谷氨酸神经元突触前D1受体功能并无影响。通过采用荧光金(FG)逆向标记、CPA行为学和免疫组织荧光染色技术相结合的方法,对投射到PrL的BLA内c-Fos蛋白定量分析,揭示了BLA-PrL谷氨酸能神经通路在环境线索介导药物戒断记忆提取时并未被激活,慢性吗啡处理后BLA投射到PrL的谷氨酸能神经输入减少。慢性吗啡戒断记忆提取中,mPFC 、CA1和ACC脑区在戒断记忆提取中起重要作用[15-16]。

研究发现在大鼠中,单次吗啡处理并不会影响抑制系统的LTD (I-LTD),但慢性吗啡处理后I-LTD消失。慢性吗啡处理后,经过3～5天的消退,会产生更大的I-LTD。单次吗啡处理动物的I-LTD是突触前CB1受体依赖的,而慢性吗啡处理并消退的动物,其I-LTD是突触前和突触后机制共同依赖的,不但依赖于突触前的CB1受体,也依赖于突触后的L型钙通道。本研究结果以及之前关于兴奋性突触可塑性的研究[17-19]表明,在阿片成瘾和消退的过程中,海马区突触可塑性的异常可能参与吗啡成瘾导致的持续行为改变[20]。

其他 研究发现,在海马vmPFC脑区,CPA的消退可产生LTP的易化,分别使用P4短肽阻断GABA受体内吞,使用K252a阻断BDNF的效应,或使用NSC阻断RAC1,均可阻断此LTP。而在没有消退的动物脑片中使用PIC阻断GABAA受体,则可模拟消退的效应,易化LTP。提示CPA的消退产生的LTP与BDNF-RAC1-GABA这条细胞分子通路密切相关[21]。另外,脑内缺乏5-HT时,吗啡记忆的消退严重受损,导致吗啡记忆持续不可消退。外源补充5-HT 1A受体的激动剂DPAT,可缓解此持续不消退现象。提示5-HT 1A受体在吗啡记忆持续不消退中起到非常重要的作用。

成瘾记忆存储、提取机制和消除策略成瘾记忆的持续存在及其引起的复吸行为与中脑边缘多巴胺系统神经可塑性变化相关[22-24],而胶质细胞和神经元之间的乳酸盐转运是神经元可塑性变化的能量来源[25-26]。但胶质细胞和神经元之间能量代谢,尤其是乳酸转运过程的在成瘾记忆中的作用尚不清楚。研究发现,记忆唤起后,基底外侧杏仁核(BLA)乳酸浓度时间依赖性增高,而在BLA注射糖原磷酸酶抑制剂(DAB)能够抑制可卡因条件性位置偏爱记忆的再巩固,并降低再巩固相关突触可塑性基因的表达;在BLA注射糖原磷酸酶抑制剂能够降低大鼠在可卡因自我给药记忆的再巩固;可卡因记忆唤起后BLA内胶质细胞-神经之间的乳酸转运体(MCT)逐渐增加;MCT1和MCT2可降低可卡因诱导的条件性位置偏爱记忆的再巩固,而补充L型乳酸盐能够逆转这一抑制效应。上述研究发现基底外侧杏仁核中星型胶质细胞-神经元之间的乳酸盐的转运在可卡因诱导的成瘾记忆的再巩固中发挥重要调控作用[27]。该研究首次从胶质细胞-神经元间的信息交流的角度,阐释了胶质细胞神经元间的乳酸转运在可卡因成瘾记忆中的作用及其信号转导机制。

2012年,有研究提出“条件性刺激唤起-消退”心理学范式可有效消除病理性成瘾记忆[28],改变了以往采用药物治疗的常规方法,避免了药物的不良反应,创新了心理渴求治疗的模式。但是,在现实情况中成瘾者可在吸食成瘾性药物(非条件性刺激)过程中形成灯光、声音以及吸毒工具等多种线索(条件性刺激)的复合性记忆,而“条件性刺激唤起-消退”范式仅可消除与特定的唤起线索(如某个声音)关联的病理性成瘾记忆,对于其他未被唤起的记忆线索没有作用。因此,为了更加广泛、彻底地消除病理性记忆,在大量实验的基础上,研究又率先提出了“非条件性刺激唤起-消退”新范式,可有效消除与所有线索相关联的病理性记忆。在吸烟者的临床试验中发现,非条件性刺激尼古丁暴露后给予β-肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔能抑制尼古丁记忆的再巩固,在环境线索的诱导下受试者对尼古丁的心里渴求明显减弱[29]。在进一步的研究中,发现非条件性刺激可以激活杏仁核内尼古丁记忆相关联的多个神经元集群,并在临床受试者中验证了干预非条件性刺激诱导的再巩固过程可以降低环境线索诱导的对尼古丁的心理渴求[30]。

成瘾记忆动物模型、药物新靶点和先导化合物长期使用成瘾性物质不仅形成异常顽固的成瘾记忆,而且损害正常学习记忆。理想的成瘾治疗的潜在药物靶标和候选药物应该是特异性干预成瘾记忆,而不影响正常学习记忆或改善受损的正常学习记忆。研究发现,胍丁胺激活咪唑啉受体不仅降低成瘾记忆的形成和提取,而且还能够改善阿片所致被动回避反应记忆的损害。I1R基因敲除小鼠的初步研究发现I1R基因敲除降低了小鼠的空间学习记忆,而不影响新奇物体识别模型中的记忆,提示I1R可能参与某些特定类型的学习记忆。目前正在研究I1R在成瘾记忆中的作用,可能发现特异性逆转成瘾记忆、同时改善受损的正常记忆的潜在干预手段。

以往研究认为,甲基苯丙胺通过提高多巴胺系统功能,间接影响谷氨酸系统功能,导致成瘾相关记忆形成[31-34]。而HCN通道广泛分布于神经系统[35],被认为在突触传递及可塑性方面发挥重要作用[36]。已有研究发现,HCN通道参与酒精对VTA多巴胺能神经元放电的调节以及对可卡因行为敏化的调节[37],但是对HCN通道是否参与成瘾行为缺乏系统研究。另外,虽然有报道HCN通道参与空间学习记忆[38],但HCN通道是否参与情境关联性学习记忆尚无报道。研究证明HCN通道是甲基苯丙胺成瘾的相关分子,并首次发现HCN通道参与药物相关的情境关联性记忆的形成[39]。

靶向D3R是当前国际上防复吸药物研发的热点之一。目前国际上在研的D3R阻断剂存在D3R/D2R选择性不够高、锥体外系不良反应风险大的问题。我们以D3R的晶体结构为模板,进行分子对接模拟,设计合成了全新化学结构的D3R阻断剂YQA14。研究显示,YQA14是目前亲和力和D3R/D2R选择性最高的D3R阻断剂,在动物模型中抗成瘾防复吸作用谱广,在降低用药动机方面有优势,成药前景较好。该系列化合物已获得中国、美国、日本和欧洲发明专利授权,具有较好的国际竞争力。

总结和展望虽然目前尚不能清楚地解释成瘾记忆的机制,但近年国内外在神经信号转导机制、神经环路重塑机制、药物成瘾记忆的行为心理和药物干预模式等方面取得了突出成绩,提出了新的学术观点和思路,为深入研究药物成瘾机制奠定了基础。

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Theformationanderasureofdrugaddictionmemories

ZHOU Yu-qing, MA Lan△

(PharmacologyResearchCenter,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Psychoactive substance abuse has been a public health and social problem in the world.The essence of psychoactive substance addiction is a pathological memory (addiction memory) based on alterations in gene expression and synapticplasticity.Here we summarize recent findings in the neurobiological mechanisms of psychoactive substance addiction.

psychoactive substance; addiction memory; neurobiological mechanism

R971

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.009

国家重点基础研究发展计划(2015CB553500)

△Corresponding author E-mail:lanma@fudan.edu.cn

*ThisworkwassupportedbytheNationalBasicResearchProgramofChina(2015CB553500).

2017-10-12;编辑:张秀峰)