质疑是超越的前提

汤钊猷

(1复旦大学肝癌研究所 上海 200032; 2复旦大学附属中山医院 上海 200032)

专家简介汤钊猷,1930年出生,肿瘤外科学家。广东新会人。1954年毕业于上海第一医学院医学系。1994年当选中国工程院院士。现任复旦大学(中山医院)肝癌研究所所长。曾任上海医科大学校长,国际抗癌联盟理事,中国工程院医药卫生学部主任,中国抗癌协会肝癌专业委员会主委。

早年从事肝癌早诊早治研究,使小肝癌术后5年生存率提高到70%,该成果长期处于国际领先地位。主编英文版《亚临床肝癌》,被国际肝病学奠基人Hans Popper誉为“人类认识和治疗肝癌的重大进展”,获国家科技进步一等奖和美国金牌奖。近年从事肝癌转移研究,最早建成“高转移人肝癌模型系统”,获第二个国家科技进步一等奖;还获吴阶平医学奖和陈嘉庚科学奖。曾获全国五一劳动奖章和白求恩奖章,1987年获邓小平同志接见。担任两届国际癌症大会肝癌会议主席,在国际会议作特邀演讲90次,组办7次上海国际肝癌肝炎会议并任主席。当选为美国和日本外科学会名誉会员。主编专著9本,参编国际著名专著10本。发表SCI论文300多篇。培养博士研究生中4人获全国优秀博士论文奖。

上海医学院创建90周年寄语为发展符合国情,有中国思维,经实践检验,有中国特色的医学而奋斗。

质疑是超越的前提

汤钊猷1,2△

(1复旦大学肝癌研究所 上海 200032;2复旦大学附属中山医院 上海 200032)

过去几百年的闭关自守,使我国在现代科技上落后于世界,为此“洋为中用”将成为一个相当长时期的常态。但中华民族不能长期安于“老二”,为此“洋为中用”能否超越和如何超越,就成为我们必须思考的问题。习近平同志指出“科技界要共同努力,树立强烈的创新自信,敢于质疑现有理论,敢于开拓新的方向,不断在攻坚克难中追求卓越。”笔者以为理性质疑是科学精神的重要内涵,有助于推动创新和赶超世界。理性质疑不是否定一切,而是一分为二地看问题;不是拆台,而是补台。但我们需要辩证地处理好“学习”与“质疑”的关系。如果“不学习+质疑”,就是闭关自守,导致落后;如果“学习+不质疑”,就会全盘西化,永居老二;如果“学习+质疑”,就有可能超越。谨就笔者亲历的肝癌研究的过去、现在与未来,就“质疑是超越的前提”讲点个人想法供参考。

质疑“肝癌绝症”,导致早诊早治,大幅提高疗效和国际话语权20世纪70年代,肝癌临床可以用六个字来概括“走进来,抬出去”。短则几周,长则几月,病人便死去,为此肝癌是“急转直下的绝症”。笔者团队应用基础研究工作者引进的“甲胎蛋白检测”,通过“基础-临床-现场”三结合,解决了肝癌早诊早治难题。我们从临床诊断与治疗的角度,通过质疑“肝癌诊断靠四大症状和核素扫描”,创用“甲胎蛋白动态变化曲线”诊断没有症状肝癌的办法;通过质疑“肝癌切除需作肝叶切除”的原则,创用“局部切除代替肝叶切除”治疗小肝癌;通过质疑“肝癌术后复发转移不宜手术”,创用“对亚临床期复发转移再手术”,解决了术后复发转移的瓶颈。

这三项质疑,导致三项结果。(1)明显提高了肝癌的疗效:住院肝癌病人的5年生存率已从20世纪60年代的2.8%,提高到21世纪初的44%,这些提高与小肝癌切除比例的提高密切相关。近年美国[1]、意大利、日本的报道也认为“肝癌预后的改善,主要由于早诊早治”。据不完全统计,经笔者团队治疗的肝癌病人至少有88例生存20年以上,其中59%来自小肝癌的切除,最长的已生存40年以上[2]。(2)明显提升了我国肝癌的国际话语权:1978年12届国际癌症大会的肝癌会议我国没有地位,而1990年的15届和1994年的16届国际癌症大会肝癌会议,我国学者成为会议主席;国际抗癌联盟(UICC)主编的《临床肿瘤学手册》连续3版(1994、1999[3]和2004年版)要我国编写其中“肝癌”章,提示当年肝癌的诊疗规范由我国来制定。他们认为我们的办法“既提高疗效,又便于推广”。(3)获得1985年国家科技进步一等奖和1979年美国纽约癌症研究所“早治早愈”金牌。

笔者以为,肝癌早诊早治,是通过质疑实现超越的小小例证。我们不过是应用了国外技术(甲胎蛋白),通过质疑过去肝癌诊断与治疗的一些原则,提出自己思路,经十几年的细致实践,实现了疗效的超越,从而引起国外的重视。如现代肝病学奠基人Hans Popper在笔者主编的《亚临床肝癌(英文版)》前言中指出:“亚临床肝癌的概念,是认识和治疗肝癌的重大进展”[4]。这也提示在临床工作中,“提高疗效是硬道理”。

质疑癌转移理论,建成转移性人肝癌模型系统,全球推广,病人受益鉴于无论小肝癌切除、大肝癌切除、复发转移再切除或不能切除肝癌的缩小后切除,都面临术后癌转移复发的难题,成为进一步提高疗效的瓶颈。为此笔者研究所不得不在20世纪90年代初,将整个研究方向转到研究肝癌转移的预测与防治上。而首要的难题是需要有酷似人肝癌的模型才能进行研究。尽管笔者团队在1982年便已建成国内首例人肝癌裸鼠模型,但该模型不出现癌的转移,为此需要重新建立。然而实践提示,这种世界上没有的转移模型的建立,比人肝癌裸鼠模型的建立难上百倍。早在1889年,Paget对癌转移便已提出“种子与土壤学说”,认为种子需要合适的土壤才能生长。而我们质疑并补充了这个学说,认为不同的土壤也可能影响种子的性能。通过这个质疑,创用了“体内外交替培养”、“肺克隆体内纯化”和“定向筛选”等三项新技术,经过30次失败建成高转移人肝癌裸鼠模型,经过78次失败建成不同转移潜能人肝癌细胞系,并应用这个模型系统进行肝癌转移的分子机制和药物筛选研究。

通过质疑创建的模型系统及其研究,也导致三项结果。(1)发现干扰素等有预防转移作用的药物,使病人受益。通过模型筛选出多个有潜在临床应用价值的药物,首次发现干扰素有预防肝癌转移复发作用[5],并经临床随机对照试验证实用于临床,使病人受益。(2)提升了我国在癌转移研究的知名度。全球已有约200家科研机构索取此模型系统应用于研究,包括美国国立癌症研究所等大科研机构;在1996年最早论文[6]发表后的20年(2016年),仍有英国剑桥大学等来索取,提示此类模型迄今仍缺如。因肝癌转移研究所取得的成果,有幸被邀参编一些国际上最著名的癌症转移专著[7]。(3)获第二个国家科技进步一等奖;3篇相关的博士论文被评为全国优秀博士论文。

笔者以为,转移模型系统的建立与研究,也是通过质疑达到超越的另一小例证。我们不过是应用了国外的技术(细胞培养),通过质疑/补充过去的癌转移理论,创用三项新技术,经过细致实践,获得国外尚无的肝癌转移模型系统,并取得效益。

质疑“杀癌疗法”,发现有潜在价值的“改造疗法”,补充“消灭战略”的不足近200年来的癌症治疗,基本上是建立在病理学基础上的“消灭肿瘤战略”。尽管有不小进步,但癌症仍远未被攻克。为此“杀癌疗法”也同样需要一分为二来看。笔者团队通过实验研究,分别质疑了当前临床所用的手术切除、肝动脉化疗栓塞(肝动脉结扎)、放疗、化疗、射频消融和分子靶向治疗(抗血管生成为主)。发现这些“杀癌疗法”,主要通过缺氧、炎症、免疫抑制等,导致癌细胞的“上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)”,即癌细胞由原先方方圆圆不太活跃的样子,变为两头尖梭形的样子,从而明显提高其转移潜能。

例如荷肝癌鼠作姑息性切除后,由于缺氧等因素,导致肺转移明显多于未作切除者,并有一些分子水平的改变(如HIF-1a的上调,E-钙黏蛋白的下调,EMT的增强);有趣的是,如果合并应用丹参酮IIA(丹参的一个重要成分),则肺转移减少,动物生存期延长,其中一个机制是丹参酮IIA可使血管内皮正常化,从而改善缺氧[8]。

又如对晚期肝癌有一定疗效的分子靶向治疗剂索拉菲尼(多吉美),在荷肝癌鼠实验发现,其虽可抑制肿瘤,延长生存期,但通过下调HTATIP2,促进肿瘤播散[9]。有趣的是,如果合并应用阿司匹林,则可上调HTATIP2,减少转移,延长生存期;但单独应用阿司匹林,并无抑制肿瘤的作用[10]。国际著名杂志Nature2015年曾刊登Obenauf等的文章,也认为靶向治疗诱导大量分泌蛋白质组,导致癌转移,从而提出要综合应用针对不同信号通路的思路[11]。

笔者团队通过质疑临床常用的“杀癌疗法”,发现了这些疗法的负面问题,并找到对付这些负面问题的一些对策,由于这些对策并无直接杀癌作用,故称为“改造疗法”。如同对付犯罪分子,除死刑(消灭)外还有徒刑(改造)。在应用“杀癌疗法”基本消灭肿瘤的基础上,可用“改造疗法”消灭少量残癌,这包括:(1)改造残癌,如分化诱导疗法,促残癌“改邪归正”。(2)改造微环境,主要是改善缺氧和改善炎症微环境。(3)改造机体,包括神经、免疫、内分泌、代谢等干预。(4)综合改造,如适度运动、中医中药等。而残癌的是否被控制,将导致复发转移或康复这两个截然不同的结果。

综合改造有巨大潜力。如在荷肝癌鼠的实验研究发现,与对照组相比,适度游泳可升高多巴胺,减少肺转移,延长生存期;而过度游泳则降低多巴胺,促进肺转移,缩短生存期;多巴胺除可直接抑制肿瘤外,还可调节免疫功能[12]。提示调动病人积极因素的重要性,也提示神经系统所起的重要作用。如果游泳再合并中药小复方“松友饮”(含5味调补为主的中药),则提高免疫的作用更强,疗效也更好[13]。关于多巴胺的作用,Cell杂志已有报道,认为它通过抑制NLRP3炎症小体抑制炎症反应[14]。

质疑“杀癌疗法”,同样是一分为二看问题,肯定其正效,揭示其反效,针对其反效提出干预思路,再通过细致的临床验证,可能是进一步提高现有“杀癌疗法”疗效的一条捷径。

对“精准肿瘤学”也一样,不学习就会落后,不质疑就会盲从当前的“精准肿瘤学”,以分子水平个体化治疗为主要背景,已成为一股强劲之风横扫临床。的确,继化疗后已出现分子靶向治疗为标志的新一代对付癌症药物。这是几十年分子生物学研究的收获期,为此首先要学习,不学习就将落后。然而也同样需要质疑,不质疑就将盲从。尽管“精准肿瘤学”在分子水平已精细入微,但仍不能取代复杂的整体调控,更不用说“人是一个开放的复杂巨系统”(钱学森“对人体科学研究的几点认识”[15]),还需要思考人体与环境的互动。国外质疑之声已见于顶尖刊物:如Marte认为“癌症不是一种疾病,而是多种疾病,不同病人各异,而且随着环境的变迁,继续演变成复杂的相互影响的不同癌细胞”[16];2015年Nature杂志的一篇文章的题目就用“癌症:一个移动的靶”[17];同年CancerCell杂志的一篇文章说“基于基因靶向的精准医学,因肿瘤的异质性而受限。未来应关注免疫和自适应方面”[18];2016又有几篇权威性文章,一篇的题目是“精准肿瘤学的幻想”[19];另一篇的题目是“个体化癌症医疗的限度”[20];LancetOncology杂志的文章说“精准肿瘤学,按目前的办法可能是不成功的,在作出重大调整并证实前,不能确认,因为一种设想是需要经过严格检验的”[21]。

在庆贺复旦大学上海医学院90周年华诞之际,让我们回顾上海医学院的首任院长、中华医学会的首任会长颜福庆教授,他在1924年中华医学会第五届大会上的演讲中说:“西医必须大众化,必须中国化,大众化和中国化不应该依靠外国的医生,而应该由中国的医生自己来实现。”笔者以为,这段话仍有现实意义。笔者已是耄耋之年,祝愿年轻同道,在质疑中实现更多的超越,为发展有中国特色的医学作出更大贡献。

肝癌; 癌早诊早治; 癌转移; 癌症治疗

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△Corresponding author E-mail:zytang88@163.com

R735.7

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.002

2017-09-22;编辑:张秀峰)