Schnitzler综合征一例

苏惠春 周敏 齐淑贞 姜祎群 姚煦 王宝玺

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏及风湿免疫科［苏惠春（现在福建医科大学附属第一医院皮肤科，350004福州）、周敏、齐淑贞、姚煦］，病理科（姜祎群）；中国医学科学院 北京协和医学院 整形外科医院皮肤科（王宝玺）

·研究报道·

Schnitzler综合征一例

苏惠春 周敏 齐淑贞 姜祎群 姚煦 王宝玺

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏及风湿免疫科［苏惠春（现在福建医科大学附属第一医院皮肤科，350004福州）、周敏、齐淑贞、姚煦］，病理科（姜祎群）；中国医学科学院 北京协和医学院 整形外科医院皮肤科（王宝玺）

患者男，59岁，全身反复出现红斑和风团6年，伴不规则发热（最高体温＜39℃）和关节痛2个月。近2年体重降低5 kg。体检：贫血面容，浅表淋巴结及肝脾无肿大。全身可见泛发的红斑和风团，约累及体表面积的50%。皮损组织病理检查：真皮浅层血管周围多数嗜中性粒细胞浸润，未见明显血管病变。实验室检查：血常规示白细胞13.97×109/L，血红蛋白96 g/L；红细胞沉降率136 mm/1 h和C反应蛋白75 mg/L；血清总IgE（1 596 kU/L）、IgG（20.4 g/L）、IgM（6 310 mg/L）升高，血清免疫固定电泳：IgM为κ型单克隆免疫球蛋白。骨髓检查：骨髓增生活跃。NLRP3基因的10对外显子测序分析发现，c.663：C ＞ T：p.T221、c.732：G ＞ A：p.A244A和c.786：A ＞ G：p.R262R位点突变，但无相应氨基酸改变。诊断：Schnitzler综合征。治疗：口服多种抗组胺药物并增加剂量均不能改善症状，改用环孢素200 mg/d连续治疗18 d后仍无显效，改口服泼尼松30 mg/d加雷公藤66 μg每日3次，治疗2周后皮疹消退，关节疼痛缓解，血白细胞下降至9.01×109/L，红细胞沉降率下降至50 mm/1 h、血红蛋白升高至109.7 g/L，C反应蛋白下降至6 mg/L。随访1年，糖皮质激素逐渐减量至8 mg/d，目前病情稳定，无皮疹和发热，但仍间断出现髋关节及膝关节疼痛。

Schnitzler综合征；荨麻疹；NLRP3

Schnitzler综合征是一种罕见的以慢性荨麻疹、单克隆巨球蛋白血症及系统炎症反应为表现的获得性自身炎症性疾病［1］。国外有较多病例报道，但国内报道不多［2-3］。本文报道1例被误诊为慢性荨麻疹6年的Schnitzler综合征病例，同时对该患者进行白细胞介素1β（IL-1β）相关的炎症基因NLRP3［NLR家族，热蛋白区域3（pyrin domain containing 3）］的10个外显子测序。现报道如下。

一、病历资料

患者男，59岁。2015年8月7日至中国医学科学院皮肤病医院就诊。2010年全身反复出现红斑和风团，皮疹主要分布在躯干和四肢，24 h内可消退，消退后无色素沉着，伴有轻度瘙痒。2013年因阑尾炎行阑尾切除术，后皮疹逐渐加重，并伴有四肢肌肉酸痛，髋关节及膝关节酸痛，于多家医院及我院门诊就诊，均诊断为慢性荨麻疹。予左西替利嗪（5 mg/d）、依巴斯汀（20 mg/d）等多种抗组胺药物治疗均无效。口服甲泼尼龙8～12 mg/d可改善病情，但停药后反复发作。2015年6月无明显诱因病情加重，皮疹泛发全身，自觉轻度瘙痒及灼痛感；出现间歇性发热，体温波动在36～39℃之间；乏力，四肢肌肉酸痛、髋关节及膝关节疼痛明显；交替出现便秘和腹泻。病程中无腹痛，无咽部堵塞感，无胸闷、心悸，无咳嗽、咳痰等不适。本次就诊前2个月饮食、睡眠欠佳，近2年来体重下降5 kg。既往无乙肝及结核病史。无食物及药物过敏史。

体检：体温37.8℃，脉搏100次，呼吸20次，血压114/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神倦，贫血面容，各系统检查无异常。皮肤科检查：全身泛发红斑、风团，部分融合成片，分布对称，约累及体表面积的50%（图1A，1B）。

实验室检查：入院时（2015年8月7日）查血常规示白细胞13.97×109/L，中性粒细胞0.75，中性粒细胞数10.5×109/L，血红蛋白96 g/L，血小板486×109/L；尿粪常规正常。红细胞沉降率136 mm/1 h，C反应蛋白75 mg/L。血生化检查：胆碱酯酶2 322 U/L（参考值4 290～11 550 U/L），白蛋白33.3 g/L（34.0～55.0 g/L），胱抑素C 1.06 mg/L（0.59～ 1.03 mg/L）；总IgE 1 596 kU/L（0 ～ 150 kU/L），户尘螨sIgE 0.53 kU/L，粉尘螨sIgE 3.62 kU/L，吸入物混和（Phad）sIgE 9.90 kU/L，食物混合（Fx5）sIgE 5.28 kU/L（＜ 0.35 kU/L）。幽门螺杆菌抗体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体明胶凝集实验、快速血浆反应素环状卡片试验、人免疫缺陷病毒抗体、甲状腺功能及多种肿瘤相关抗原检测均阴性。X线胸片及心电图正常；全腹部及泌尿系彩超示肝右叶囊肿。

诊治经过：入院拟诊为慢性荨麻疹，给予依巴斯汀40 mg/d口服，复方甘草酸苷120 mg/d静脉滴注，治疗5 d无效，换用富马酸卢帕他定10 mg/d口服，阿奇霉素0.5 g/d静脉滴注，1周后临床症状仍无缓解。反复发热，多在午后及傍晚发生，清晨下降。2015年8月13日血生化检查：抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体谱、补体C3和C4正常；抗髓过氧化物酶抗体、抗中性粒细胞抗体阴性；抗结核抗体IgM阳性，抗结核抗体IgG阴性；抗结核LAM抗体、抗结核16 000抗体、抗结核38 000抗体阴性；结核杆菌T细胞斑点试验（T-spot）阴性，抗原A（ESAT-6）、抗原B（CFP-6）阴性。2015年8月15日左上肢皮损组织病理检查（图2）：表皮大致正常，真皮浅层血管周围淋巴细胞、多数嗜中性粒细胞浸润，未见明显血管病变；双髋关节及膝关节X线片未见明显异常。换用环孢素软胶囊200 mg/d口服，治疗18 d，症状仍反复发作，改善不明显。2015年8月24日做胃镜及病理检查：浅表性胃炎伴糜烂，轻度慢性非萎缩性胃炎。结肠镜检查未见异常。

图1 患者四肢（1A）、躯干（1B）可见泛发红色大小不等的风团 图2 皮损组织病理 表皮大致正常，真皮浅层血管周围淋巴细胞、多数嗜中性粒细胞浸润，未见血管明显改变（HE×100）

2015年9月16日，铁蛋白338.60 μg/L（22 ～ 322 μg/L），总IgE 214 kU/L，IgG 20.4 g/L（8.0 ～ 17.0 g/L），IgA 185 mg/L（700 ～ 3300 mg/L），IgM 6 310 mg/L（500 ～ 2200 mg/L）；T细胞亚群：CD3、CD3/CD4、CD3/CD8、CD3CD4/CD3CD8比率正常，B淋巴细胞占淋巴细胞比率6.0%（6.4%～22.6%），NK细胞比率正常；免疫蛋白电泳：白蛋白47.2%（53%～70%），α2球蛋白12.9%（3%～8.8%），α1球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白正常，白蛋白/球蛋白比值0.89（1.2～2.4）；血清免疫固定电泳：IgM为κ型单克隆免疫球蛋白。尿免疫电泳正常，尿本周蛋白阴性；骨髓穿刺细胞学：骨髓组织增生活跃，无异形性改变。根据患者慢性荨麻疹、单克隆IgM血症、反复间歇性发热和白细胞13.97×109/L、C反应蛋白75 mg/L、皮肤病理见真皮中性粒细胞浸润，诊断：Schnitzler综合征。确诊（入院第30天）后停用上述药物，改为口服泼尼松30 mg/d和雷公藤66 μg每日3次，治疗3 d后，皮疹大部分消退，体温下降至正常。2015年9月23日铁蛋白降至33.60 μg/L。病情控制后泼尼松开始减量，入院第60天出院时（2015年10月5日）泼尼松减量至20 mg/d，复检血常规示白细胞9.01×109/L，血红蛋白109.7 g/L，C反应蛋白6 mg/L，红细胞沉降率和总IgE下降，病情稳定出院。

出院时在征得患者知情同意后，采集其外周血提取DNA，送至上海庚思生物有限公司进行NLRP3基因的10对外显子测序，得到测序结果后经NCBI数据库BLAST分析，发现3个位点的基因突变，分别为c.663：C ＞ T：p.T221，c.732：G ＞A：p.A244A，c.786：A＞G：p.R262R，但均为同义突变（图3）。

图3 NLRP3基因外显子测序BLAST分析发现c.663：C＞T：p.T221T（3A）、c.732：G ＞ A：p.A244A（3B）、c.786：A ＞ G：p.R262R（3C）3个点突变，均为同义突变

出院后电话随访，患者诉甲泼尼龙8 mg/d顿服，停用雷公藤片，皮疹控制良好，无发热，但时有髋关节和膝关节酸痛感。

二、讨论

Schnitzler综合征病因未明，既往研究发现，部分NLRP3基因位点的突变与该病相关，如de Koning等［4］发现2例IgGκ型Schnitzler综合征患者单核细胞和巨噬细胞存在NLRP3 c1569C＞G的镶嵌突变，NLPR3的c.1303A＞G p.K435E突变与病情的严重度相关。Loock等［5］发现，部分患者NLRP3发生V198M突变。本文患者的NLRP3外显子测序发现3个位点基因突变，但均为同义突变，推测该患者的发病可能与其他调节IL-1或炎症性的基因相关。

2014年Strasbourg对Schnitzler综合征提出新的诊断标准，包括2条主要指标和4条次要指标。主要指标包括：①慢性荨麻疹（大多数不瘙痒或轻度瘙痒）；②单克隆IgM或IgG血症（其中90%为IgMκ轻链或伴有IgMλ轻链，极少数为IgGκ轻链或λ轻链）。次要指标：①反复间歇性发热（用其他原因无法解释的发热，体温＞38℃，可伴或不伴皮疹）；②白细胞＞10×109/L和（或）C反应蛋白＞30 mg/L；③皮损组织病理见真皮嗜中性粒细胞浸润；④客观的骨髓异常证据（包括骨髓显像或骨MRI异常，或骨碱性磷酸酶升高）伴或不伴骨痛。Schnizler综合征中必须有IgM或IgG巨球蛋白血症：对于IgM巨球蛋白血症，明确诊断需要2个主要指标和至少2个次要指标，可能诊断需要2个主要指标和1个次要指标；对于IgG巨球蛋白血症，明确诊断需要2个主要指标和3个次要指标，可能诊断需要2个主要指标和2个次要指标［6］。本例患者符合2条主要指标和3条次要指标，Schnitzler综合征诊断明确。患者关节X线摄片无异常，但有必要行MRI或p-CT等检查以排除骨髓异常，因患者拒绝未做，后期需密切随访。

Schnitzler综合征病理主要表现为真皮间质或血管周围较多的中性粒细胞浸润，可出现渐进性坏死的胶原束。但常缺乏血管纤维素变性、红细胞外渗的白细胞碎裂性血管炎表现，可与荨麻疹样血管炎鉴别；无明显真皮水肿可与Sweet综合征鉴别［7-8］。该病主要需与其他嗜中性荨麻疹样皮肤病及M蛋白升高的肿瘤性疾病鉴别。对于Schnitzler综合征的患者还需要进一步排除系统感染性疾病，本例患者通过临床及T-spot检查、肠镜等排除结核感染，结核杆菌IgM升高可能与血中总IgM升高有关。患者总IgE1 596 kU/L，经治疗后下降至214 kU/L。Schnitzler综合征患者多为＞40岁的中老年，常在出现症状超过5年后才被确诊［9］，本文患者因荨麻疹样皮疹及IgE明显升高，多种过敏原检查有异常而被误诊为慢性荨麻疹6年。对于慢性荨麻疹患者，在长期常规治疗无效、糖皮质激素治疗有效并伴有各种系统炎症反应相关的临床和辅助检查异常时，建议行皮肤病理及血清免疫蛋白电泳等，排除Schnitzler综合征和其他嗜中性荨麻疹样皮肤病。

［1］Lipsker D.The Schnitzler syndrome［J］.Orphanet J Rare Dis,2010,5:38.DOI:10.1186/1750-1172-5-38.

［2］兰宇贞,谢志强.Schnitzler综合征1例［A］.中华医学会、中华医学会皮肤性病学分会.中华医学会第十八次全国皮肤性病学术年会论文汇编［C］.中华医学会、中华医学会皮肤性病学分会,2012:2.

［3］王玲艳,邝捷.Schnitzler综合征［J］.中华皮肤科杂志,2013,46（11）:792-794.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2013.11.007.

［4］de Koning HD,van Gijn ME,Stoffels M,et al.Myeloid lineagerestricted somatic mosaicism of NLRP3 mutations in patients with variant Schnitzler syndrome［J］.J Allergy ClinImmunol,2015,135（2）:561-564.DOI:10.1016/j.jaci.2014.07.050.

［5］Loock J,Lamprecht P,Timmann C,et al.Genetic predisposition（NLRP3 V198M mutation）for IL-1-mediated inflammation in a patient with Schnitzler syndrome［J］.J Allergy ClinImmunol,2010,125（2）:500-502.DOI:10.1016/j.jaci.2009.10.066.

［6］Sokumbi O,Drage LA,Peters MS.Clinical and histopathologic review of Schnitzler syndrome:the Mayo Clinic experience（1972-2011）［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（6）:1289-1295.DOI:10.1016/j.jaad.2012.04.027.

［7］Zuberbier T,Zuberbier HC,Maurer M.Urticarial vasculitis and Schnitzler syndrome［J］.Immunol Allergy Clin North Am,2014,34（1）:141-147.DOI:10.1016/j.iac.2013.09.007.

［8］Badawi AH,Gierer S,Fraga GR.Schnitzler syndrome［J］.Allergy AsthmaProc,2014,35（1）:75-77.DOI:10.2500/aap.2014.35.3703.

［9］Simon A,Asli B,Braun-Falco M,et al.Schnitzler′s syndrome:diagnosis,treatment,and follow-up［J］.Allergy,2013,68（5）:562-568.DOI:10.1111/all.12129.

（本文编辑：朱思维 颜艳）

A case of Schnitzler′s syndrome

Su Huichun,Zhou Min,Qi Shuzhen,Jiang Yiqun,Yao Xu,Wang Baoxi Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042（Su HC［current affiliation:Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350004,China］,Zhou M,Qi SZ,Yao X）;
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042（Jiang YQ）;Department of Dermatology,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100144,China（Wang BX）

s:Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com;Wang Baoxi,Email:wangbx@vip.126.com

A 59-year-old male patient presented with recurrent erythema and wheals all over the body for 6 years,complicated by irregular fever（the highest body temperature＜ 39℃）and arthralgia for 2 months.He experienced a weight loss of 5 kg during two years prior to the presentation.Physical examination showed anemic comlexion,and there was no palpable enlargement of superficial lymph nodes,liver and spleen.Generalized erythema and wheals occurred all over the body,involving about 50%of the body surface area.Histopathological examination of skin lesions showed infiltration of multiple neutrophilic granulocytes around blood vessels in the superficial dermis,and no vasculopathy was observed.Laboratory examinations revealed increased white blood cell（WBC）counts（13.97 × 109/L）,erythrocyte sedimentation rate（ESR,136 mm/1 h）and C-reactive protein（CRP）level（75 mg/L）,decreased hemoglobin level（96 g/L）,and high serum levels of IgE（1 596 kU/L）,IgG（20.4 g/L）and IgM（6 310 mg/L）.Serum immunoelectrophoresis demonstrated that the IgM was a κ-type monoclonal immunoglobulin.Bone marrow examination showed active bone marrow hyperplasia.DNA sequencing analysis of 10 pairs of exons of the NLRP3 gene revealed 3 synonymous mutations,including c.663:C＞T:p.T221,c.732:G＞A:p.A244A and c.786:A ＞ G:p.R262R.Finally,the patient was diagnosed with Schnitzler′s syndrome.There was no improvement of symptoms after the treatment with multiple oral antihistamines at increased dose levels.Then,the treatment protocol was adjusted to oral ciclosporin at a dosage of 200 mg/d for consecutive 18 days,but the patient still showed no response.After the treatment with oral prednisone（30 mg/d）and Tripterygium wilfordii tablets（66 μg thrice a day）for 2 weeks,the skin rashes subsided gradually,and arthralgia was relieved.Moreover,the WBC count,ESR and CRP level were decreased to 9.01×109/L,50 mm/1 h and 6 mg/L respectively,while the hemoglobin level was increased to 109.7 g/L.After 1-year followup,the dosage of glucocorticoids was gradually decreased to 8 mg/d.In addition,his condition was controlled well with no skin lesions and fever,except for occasional arthralgia in the knees and hip.

Schnitzler syndrome;Urticaria;NLRP3

姚煦，Email：dryao_xu@126.com；王宝玺，Email：wangbx@vip.126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.10.011

2016-08-05）