非甲状腺疾病综合征对2型糖尿病肾病早期患者尿微量白蛋白的影响

许婧 韩洁 毕长华 曹宁 孙茜 张伟 张朝云 裴晓东

·论著·

非甲状腺疾病综合征对2型糖尿病肾病早期患者尿微量白蛋白的影响

许婧 韩洁 毕长华 曹宁 孙茜 张伟 张朝云 裴晓东

目的观察非甲状腺疾病综合征(NTIS)对2型糖尿病肾病早期患者尿白蛋白肌酐比值ACR、血清炎性因子(IL-6、TNF-α及hs-CRP)的影响。方法选取2014年6月至2015年6月就诊于中国石油天然气集团公司中心医院的2型糖尿病肾病早期患者80例，甲状腺功能正常者为对照组(n=48)，NTIS为试验组(n=42)。测HbA1c、FPG、TC、TG、TT4、FT4、TT3、FT3、TSH、血清IL-6、TNF-α及hs-CRP及尿ACR。结果对照组与试验组HbA1c、FPG、TG、TC差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。 试验组尿ACR、血清IL-6、TNF-α及hs-CRP显著高于对照组(Plt; 0.01)。结论NTIS可升高2型糖尿病肾病早期患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP浓度及尿ACR。

2型糖尿病；早期肾病；非甲状腺疾病综合征；尿白蛋白/肌酐比值；血清炎性因子

非甲状腺疾病综合征(nonthyroid illness syndrome，NTIS)指甲状腺以外的某些疾病(急、慢性炎症等)或药物导致下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常的综合征，临床主要表现为血清总T3(TT3)、游离T3(FT3)减少，总T4(TT4)、游离T4(FT4)以及促甲状腺激素(TSH)下降或正常。目前认为糖尿病与其关系密切[1]。Palma等[2]研究发现，与普通人群比较，糖尿病患者甲状腺功能异常的发生率显著升高。张冬梅等[3]研究发现亚临床甲状腺功能减退与糖尿病肾病密切相关。NTIS是否影响2型糖尿病肾病早期患者尿白蛋白/肌酐比值(ACR)及血清C-反应蛋白(CRP)等炎性因子，目前研究并不多见。本研究旨在探讨NTIS对2型糖尿病肾病早期患者尿ACR以及血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及人高敏C-反应蛋白(hs-CRP)等炎性因子的影响，为其临床防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月至2015年6月于中国石油天然气集团公司中心医院就诊的2型糖尿病肾病早期患者80例，其中甲状腺功能正常者48例为对照组，NTIS 42例为试验组。2组性别比、年龄差异无统计学意义(Pgt; 0.05)。本研究为随机、对照临床试验，通过我院伦理委员会审批，所有患者签署知情同意书。见表1。

1.2 方法

组别性别(例,男/女)年龄(岁,x±s)对照组(n=48)26/2249.90±8.80试验组(n=42)22/2054.15±6.11

1.2.1 2型糖尿病早期肾病诊断标准：符合1999 年 WHO制定的 2型糖尿病诊断标准，男性尿ACR 2.5～30 mg/mmol、女性尿ACR 3.5～30 mg/mmol，肾功能未见异常。

1.2.2 NTIS诊断标准：血清总T3(TT3)lt;0.87 ng/ml，游离T3(FT3)lt;2.49 pg/ml，总T4(TT4)lt;12.23 μg/dl，游离T4(FT4)lt;1.12 ng/dl，促甲状腺激素(TSH)lt;5.60 μU/ml。

1.2.3 排除标准：原发性甲状腺功能异常或目前应用影响甲状腺功能药物，急性糖尿病并发症，心、肝、肾、肺功能异常，结核,肿瘤,感染,炎症性疾病,自身免疫性疾病，孕妇。

1.2.4 指标检测：记录研究对象的一般资料(年龄、性别)，研究对象空腹(禁食10～12 h)肘正中静脉采血，检测血糖：包括糖化血红蛋白(HbA1c，DCA2000+糖化血红蛋白测定仪，免疫凝集法)和空腹血糖(FPG，美国贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学免疫分析仪，葡萄糖氧化酶法)；血脂(美国贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学免疫分析仪，酶测定法)：包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)；甲状腺功能(纳斯达化学检测仪)：包括总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺素(TSH)；肾功能(美国贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学免疫分析仪)；同时留取静脉血5 ml，离心后分离血清置于-80℃超低温冰箱保存待用，标本收集完全后同批测血清白介素-6(IL-6、TECAN酶标仪、酶联免疫吸附法)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α、TECAN酶标仪、酶联免疫吸附法)及人高敏C反应蛋白(hs-CRP，美国贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学免疫分析仪，免疫比浊法)；留取尿液测尿ACR(DCA2000+尿微量白蛋白测定仪，1周内留取2次晨尿，取其平均值)。各项检测严格按照说明书进行，专人负责，批间以及批内变异系数lt;10%。

2 结果

2.1 2组血糖血脂比较 2组HbA1c、FPG、TG、TC差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。见表2。

组别HbA1c(%)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)对照组(n=48)7.14±0.618.13±1.071.25±0.104.52±0.52试验组(n=42)7.42±0.788.49±0.971.34±0.194.72±060

2.2 2组尿ACR、甲状腺功能及部分血清炎性因子比较 试验组尿ACR显著高于对照组(Plt;0.05)。试验组血TT3、FT3显著低于对照组(Plt;0.05)，试验组TT4、FT4、TSH与对照组比较差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。血清IL-6、TNF-α及hs-CRP亦显著高于对照组(Plt;0.01)。见表3。

组别尿ACR(mg/mmol)IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)hs-CRP(mg/L)对照组(n=48)11.28±5.82488.30±83.43142.54±19.492.11±0.61试验组(n=42)15.36±5.93*612.90±118.50#164.95±21.84#2.83±0.78#组别TT4(μg/d)FT4(ng/dl)TT3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(μU/ml)对照组(n=48)7.96±1.270.84±0.191.21±0.233.31±0.553.26±0.85试验组(n=42)8.38±1.060.80±0.230.69±0.15#1.90±0.33#2.64±0.73

注：与对照比较，*Plt;0.05，#Plt;0.01

3 讨论

NTIS在各种急性疾病、慢性疾病中均见报道，又名低T3综合征、正常甲状腺功能病态综合征。Díez等[4]研究发现，糖尿病患者NTIS发生率显著高于与非糖尿病患者。其发病机制不详，目前认为下丘脑-垂体-甲状腺轴、脱碘酶、炎性因子、甲状腺激素结合蛋白等均与其发生有关[5]。

糖尿病的代谢紊乱可以从下丘脑-垂体、细胞、受体等影响甲状腺功能。血糖升高造成血清糖基化终末产物堆积，甲状腺组织糖基化终末产物亦显著增多，进一步造成甲状腺糖基化终末产物受体蛋白表达增高，导致甲状腺成为高糖攻击的靶器官。糖尿病患者胰岛素分泌不足可使5′-脱碘酶活性下降，代谢紊乱可使甲状腺滤泡细胞能量利用障碍，引起的碘泵功能障碍，甲状腺对TSH反应性降低，影响甲状腺功能。糖尿病患者机体皮质醇、多巴胺分泌增多，前者浓度升高可抑制促甲状腺激素释放激素分泌，并可降低TSH对其反应性，后者浓度增高可抑制垂体功能，造成TSH分泌减少，均可影响甲状腺功能[6]。

目前认为2型糖尿病属于炎症性疾病，研究显示，2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP均显著高于健康体检者[7]。TNF-α可直接阻断TSH对人甲状腺细胞的转运功能，IL-6可抑制甲状腺内过氧化酶mRNA合成，阻断TSH释放，减少TT3生成。炎性因子还可降低T3结合核受体的能力，抑制TSH，抑制T3的合成、释放、转运等，并可促进瘦素分泌、减少神经肽Y的表达，影响甲状腺功能。

陈晓蕾等[8]研究发现甲状腺功能异常与肾脏疾病的发生发展密切相关。2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症者糖尿病肾病的发生风险较未合并此病者显著增加[9]。Yasuda等[10]研究认为TSH水平是蛋白尿的独立危险因素。胡萍等[11]研究发现,在住院的T2DM患者甲状腺功能正常者中血清FT3降低是白蛋白尿升高的独立危险因素。动物研究显示T3升高可改善糖尿病小鼠尿白蛋白的排泄[12]。

本研究显示：与不伴有NTIS的2型糖尿病肾病早期患者比较，伴有NTIS的2型糖尿病肾病早期患者尿ACR更高，与文献报道[13,14]一致。

吴景程等[15]研究认为甲状腺激素可促进肾脏生长、发育，维持其功能。甲状腺激素分泌不足可引起肾血管收缩、心排血量减少以及外周阻力增加，降低肾脏有效循环血量，导致肾小球滤过率下降。甲状腺功能异常可造成凝血系统、纤溶系统异常，血脂代谢紊乱，促进动脉硬化的发生发展，并可影响自由基清除，加速糖尿病肾病的进展[16]。亚临床甲状腺功能减退症患者存在基础代谢率减慢，导致患者胃酸分泌减少、肠道吸收功能下降，叶酸和维生素B12吸收不良，影响同型半胱氨酸的代谢，使同型半胱氨酸水平升高。后者与糖基化终产物等协同作用造成肾微循环障碍，并可直接损伤血管内皮细胞，加重微量白蛋白尿；蛋白尿又可造成肾小管同型半胱氨酸代谢障碍，进一步升高同型半胱氨酸水平，造成恶性循环，促进糖尿病肾病进展[17]。刘鹏等[18]研究发现，给予亚临床甲状腺功能减退症的老年患者甲状腺激素治疗后，能显著降低血肌酐水平，提示其可在一定程度上保护2型糖尿病肾病早期患者肾脏。

本研究进一步发现，伴有NTIS的2型糖尿病肾病早期患者其血清IL-6、TNF-α、hs-CRP亦显著升高。

IL-6可由单核/巨噬细胞、纤维母细胞、血管内皮细胞等细胞合成，是多功能的细胞因子，具有多种生物学效应，其可通过细胞免疫和体液免疫影响炎性反应。IL-6可作用于血管内皮细胞，促进血管内血栓形成，增加毛细血管通透性；其可刺激其附近间质细胞合成、释放胶质酶等，降解糖蛋白酶，降解基底膜处负电荷糖蛋白，导致蛋白质渗漏，尿微量白蛋白尿升高。TNF-α可由单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾近曲小管上皮细胞等产生。长期高血糖可以刺激的TNF-α的释放。崔海英等[19]研究认为TNF-α是导致糖尿病肾病的发生、发展的重要炎性因子，与后者严重程度相关。在糖尿病肾小球微血管病变的早期，血清TNF-α水平已显著升高，提示TNF-α升高可能参与了肾小球微血管通透性的改变。TNF-α可刺激系膜细胞产生氧自由基，脂质代谢产物增多，造成了细胞内膜损伤，引起肾小球局部微血管通透性的改变，促进了白蛋白尿的产生。hs-CRP是肝细胞在机体受到外源微生物入侵或内部组织损伤时合成的急性时相蛋白，参与炎性反应；其是全身非特异性炎性反应的标志物，亦是血管炎性反应敏感指标之一。许敏玲等[20]研究认为CRP 随着糖尿病肾病进展逐步增高。hs-CRP可直接作用于肾小球小动脉，造成肾小球高灌注、高滤过，加重肾损害[21]。

综上所述，NTIS可影响2型糖尿病肾病早期患者尿ACR及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP，促进2型糖尿病肾病的发生发展。本研究从NTIS的角度为2型糖尿病肾病早期的干预、治疗提供了新思路、新方法。但其具体作用机制以及左甲状腺素钠可否延缓进2型糖尿病早期肾病的进展仍有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.027

项目来源：廊坊市科技支撑计划项目(编号：2014013113)

065000 河北省廊坊市，中国石油天然气集团公司中心医院内分泌科(许婧、韩洁、毕长华、曹宁、孙茜、张伟、张朝云)，心血管外科(裴晓东)

R 587.24

A

1002-7386(2017)23-3617-03

2017-04-28)