注射用鼠神经生长因子对难治性癫痫患儿发作频率和症状影响的临床研究

张荣艳 牟荣芳 贾智育 刘玉敏 相胜霞

·论著·

注射用鼠神经生长因子对难治性癫痫患儿发作频率和症状影响的临床研究

张荣艳 牟荣芳 贾智育 刘玉敏 相胜霞

目的考察注射用鼠神经生长因子对难治性癫痫患儿发作频率和症状的影响。方法选取2011年1月至2016年1月接受治疗的180例难治性癫痫患儿为研究对象，按随机数字表法分为对照组、KD组、NGF组。对照组35例，接受抗癫痫药物治疗；KD组36例，接受生酮饮食治疗；NGF组109例，在A组治疗方案基础上加用注射用鼠神经生长因子治疗。比较3组患儿治疗前后癫痫的发作频率及发作症状、智力及NGF组治疗前后生活质量情况。结果治疗6个月后，患儿癫痫的月平均发作频率均降低，与其治疗前比较差异均有统计学意义(Plt;0.05)；与A组和B组比较，C组治疗效果更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)；NGF组患儿IQ与对照组和KD组比较，差异均有统计学意义(Plt;0.05)；NGF组患儿生活质量与其治疗前比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)。结论注射用鼠神经生长因子联合常规抗癫痫药物可有效控制难治性癫痫患儿的发作频率及强度，提高其IQ和生活质量，推荐在临床得到推广使用。

注射用鼠神经生长因子；抗癫痫药物；难治性癫痫；发作频率；症状

癫痫是一种再发性脑部细胞瞬间活动异常所引发的现象，是儿科临床上常见的神经系统疾病。我国儿童癫痫发病率约为成年人的15倍。癫痫往往会造成患儿脑损伤，甚至不可治愈的神经精神障碍[1,2]。目前，对于癫痫的治疗多采用抗癫痫药物、生酮饮食控制或外科手术等方式。但抗癫痫药物和生酮饮食存在不可避免的不良反应，对患儿神经系统、消化系统等会造成一定伤害。选择合理、个体化的治疗方案对小儿癫痫患者的预后至关重要。故选取2011年1月至2016年1月在我院接受治疗的180例难治性癫痫患儿作为研究对象，进行不同方法治疗总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为随机对照开放性临床试验。选取2011年1月至2016年1月在我院接受治疗的180例难治性癫痫患儿作为研究对象，按随机数字表法分为对照组、KD组、NGF组。对照组35例，其中男20例，女15例；年龄4～14岁，平均年龄(6.2±1.3)岁；癫痫病史1～3年，平均(1.5±0.2)年。KD组36例，其中男21例，女15例；年龄4～13岁，平均年龄(6.3±1.1)岁；癫痫病史10个月～3年，平均(1.7±0.3)年。NGF组109例，其中男64例，女45例；年龄3～13岁，平均年龄(6.2±1.4)岁；癫痫病史11个月～3年，平均(1.6±0.4)年。3组患儿性别比(χ2=0.900，Pgt;0.05)、平均年龄(F=0.082，Pgt;0.05)、癫痫病史(F=2.883，Pgt;0.05)等方面的基线资料均有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组接受抗癫痫药物治疗，根据患者癫痫发作和癫痫综合征类型，使用一线的、多种抗癫痫药物联合进行治疗。卡马西平(华润紫竹药业有限公司生产)：最初给药剂量为lt;6岁儿童的每日按体重5 mg/kg，每隔7 d增加1次用量，每日用量10～20 mg/kg；6～12岁儿童第1天用量为0.1 g，分2次服，每隔7 d增加1次用量，每日用量0.1 g直至出现疗效；维持剂量0.4～0.8 g(每日lt;1 g，分3～4次)。左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.生产)：起始剂量10～20 mg·kg-1·d-1，分2次口服，每隔2周增加10 mg·kg-1·d-1，在治疗4周内将剂量增加到30～40 mg·kg-1·d-1，分2次口服。

1.2.2 KD组36例，经生酮饮食治疗。患儿治疗前先禁食1～3 d，对患儿的生命体征及尿酮、血糖进行检测，如果血糖水平低于2.1 mmol/L则给予每次10～20 ml的纯牛奶，实验室检查尿酮++～+++，即可开始生酮饮食，由奇酮奶配合“生酮饮食配餐软件”所生成的生酮饮食食谱，确保患儿每日所需的蛋白和热量，治疗周期3个月。

1.2.3 NGF组109例，在A组治疗方案基础上，加用注射用鼠神经生长因子(武汉海特生物制药股份有限公司)4 500 Au(含mNGF 20 μg)加0.9%氯化钠溶液2 ml，肌内注射，1次/d，20次为1个疗程。每组用药疗程均为6个月。

1.3 评价指标 患儿治疗前后均接受智力测验：采用韦氏成人智力量表(VAIS，wechsler adult intelligence scale，中国修订版)进行标准智力测试。根据测试分数计算言语智商、操作智商和全量表智商。智商(IQ)等级标准：平常智力的IQ≥ 90分；智力低于平常者IQ 80～89分；边界智力者IQ 70～79分；轻度智力缺损者IQ 50～69分；中度智力缺损者IQ 35～49分，重度智力缺损者IQ 20～34分；极重度智力缺损者IQ≤19。比较3组患儿治疗前后智力IQ、发作频率及NGF组治疗前后生活质量评分。

2 结果

2.1 3组患儿治疗前后平均发作频率比较 治疗后6个月，3组患儿癫痫月平均发作频率均较治疗前显著降低(Plt;0.05)。与对照组和KD组比较，NGF组效果更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表1。

组别治疗前治疗后6个月t值P值对照组(n=35) 28.1±2.320.7±3.72.865lt;0.05KD组(n=36) 27.9±2.418.8±5.41.937lt;0.05NGF组(n=109)27.2±2.17.1±3.50.924lt;0.05F值2.90221.832P值0.0580.006

2.2 NGF组患儿治疗前后生活质量比较 难治性癫痫患儿采用注射用鼠神经生长因子治疗后，患儿生活质量有所改善，与治疗前比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

表2 难治性癫痫患儿注射用鼠神经生长因子治疗前后生活质量比较 n=109，分，

2.3 3组治疗前后智力IQ比较 治疗后6个月，3组患儿IQ均较其治疗前提高；NGF组较对照组和KD组改善更为明显，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表3。

表3 3组患儿治疗前后IQ比较 例

3 讨论

儿童难治性癫痫在国际上尚无统一定义。临床指的是经2种或2种以上抗癫痫药物的正规治疗，仍无法完全控制发作的癫痫。儿童难治性癫痫病因、临床表现和治疗方法等均与成年癫痫患者不同，抗癫痫药物治疗的药代动力学特征也与成年患者不同。目前，对于小儿难治性癫痫多采用抗癫痫药物、生酮饮食、手术以及物理、心理治疗等方式。抗癫痫药物治疗为临床上最直接、最主要的治疗手段[3]。如氨己烯酸为婴儿痉挛的首选单药之一。其对结节性硬化症引起的婴儿痉挛疗效非常显著，但存在易引起患儿产生视觉损伤的安全问题。尽管多数不会引起患儿的视觉功能异常，但在使用前仍需慎重评价氨己烯酸的疗效和视觉损伤风险[4]。同样发作类型的癫痫，表现出不同的综合征，对抗癫痫药物的反应可能不同。如拉莫三嗪可加重Dravet综合征的肌阵挛发作，但对Doose综合征的肌阵挛或失张力发作则有较好的效果[5]。奥卡西平为治疗癫痫部分发作和全身强直阵挛性发作的一线新型抗癫痫药。其具有耐受性好、药物相互作用少的优点[6]。但奥卡西平存在治疗窗窄，药代动力学复杂，个体差异大等问题，临床使用时需监测奥卡西平的血药浓度。因而，临床上对于抗癫痫药物的选择需综合考虑病因、发作类型、综合征及可能的发病机制等因素。早诊断和有效的治疗对患儿的预后具有重要影响[7]。

本研究中对我院收治的180例难治性癫痫患儿分别采用抗癫痫药物卡马西平联合左乙拉西坦治疗、生酮饮食治疗和抗癫痫药物卡马西平联合左乙拉西坦加用注射用鼠神经生长因子的治疗方案。其中，卡马西平联合左乙拉西坦治疗为临床常用的治疗方案[8,9]。生酮饮食治疗是临床可选的一种通过特制饮食来控制癫痫发作的方案。注射用鼠神经生长因子(Anewway)是活性成分为小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子(mNGF)。大鼠体内试验及相关组织病理学检查结果表明：其有促进损伤神经恢复的作用[7]。目前，注射用鼠神经生长因子已经被批准应用于正已患重度性神经病变的治疗，同时临床资料显示该药物在颅脑外伤、脑血管意外、新生儿缺血缺氧脑病、神经损伤[8,9]等的治疗中具有明确的疗效。目前报道常见注射部位疼痛、头痛、发热、皮疹等未见严重的不良反应，一般不需处理或服用镇痛药即可缓解[10-13]。但目前尚无将该类药品应用于癫痫治疗的报道。

本研究中3组患儿无脱落病例。本研究结果显示：治疗后6个月，3组患儿癫痫月平均发作频率均较其治疗前明显降低(Plt;0.05)，表明经一定的临床治疗措施的干预，患儿的癫痫发作均得到一定程度的控制。本研究结果显示，NGF组与对照组和KD组比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，表明注射用鼠神经生长因子治疗患儿癫痫的效果更佳。本研究中，治疗后NGF组患儿IQ和生活质量与其治疗前比较改善显著(Plt;0.05)；并且与对照组和KD组比较差异均有统计学意义(Plt;0.05)，表明在常规抗癫痫药物治疗的基础上，加用注射用鼠神经生长因子治疗癫痫患儿，还可以提高患儿的IQ，改善其生活质量，具有积极的临床应用价值。

综上所述，在常规抗癫痫药物治疗的基础上联合注射用鼠神经生长因子可有效控制难治性癫痫患儿的发作频率及强度，可以提高患儿IQ和生活质量，且安全性高，这一联合用药方案值得临床推广使用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.016

项目来源：衡水市科学技术研究与发展指导计划项目(编号:15066)

053000 河北省衡水市第四人民医院儿科

R 742.1

A

1002-7386(2017)23-3582-03

2017-09-19)